專利名稱：含有丙二醇作為唯一助溶劑的即用型撲熱息痛注射溶液的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥學應用的液體制劑，特別是制備適合于注射使用的撲熱息痛溶液制劑。
這里描述即用型高度穩(wěn)定的撲熱息痛注射溶液。
現(xiàn)有技術撲熱息痛(對-乙酰氨基苯酚)是一種廣譜抗炎藥，對人體有很好的適應性。因此，病人、年幼的孩子和老人把這種藥用作特殊的止痛和退熱藥，以及在長期治療中作為疼痛減輕劑。
撲熱息痛能很容易地被配制成片劑或其它固體形式，然而在制備溶液時產生了一些困難，因為撲熱息痛幾乎不溶于水。而且在存在水和/或暴露于光線下時，撲熱息痛趨向水解產生對-氨基苯酚。接著，對-氨基苯酚趨向形成氧化產物(例如奎寧亞胺)，它使溶液具有或多或少的強烈的粉紅色的特性。通過提高溫度，撲熱息痛降解的速度增加，反之降低溫度，溶解性降低，部分產品沉淀，且溶液渾濁?？梢钥闯鰮錈嵯⑼慈芤涸诜浅Ｕ臏囟确秶鷥缺３肿罴训姆€(wěn)定性和溶解性，并且所述溶液的貯存(特別是在寒冷時)是非常有問題的。事實上，撲熱息痛在大約5℃時就已經趨向于從它的水溶液中沉淀了，而當這種產品在冬天運輸和貯存時很容易達到此溫度。所述限制對長期醫(yī)院治療產生了真正的阻礙，所述長期醫(yī)院治療需要即用型灌注溶液，該溶液優(yōu)選在產品活性方面很穩(wěn)定并且優(yōu)選是溶解的。
一些作者試圖通過在使用前向撲熱息痛中加水來解決所說的問題。例如專利申請WO0007588描述了在完全無水聚乙二醇中的撲熱息痛溶液；然而，所述的溶液不是即用型的，而必須在注射前立即加入一定量的水重新配制。這就對產品的實際使用產生了限制。其它的作者，例如在WO9805314中，試圖通過使用具有助溶劑混合物的水溶液得到即用型溶液。然而，在所述的溶液中，產品的穩(wěn)定性需要自由基清除劑，所有痕量的氧氣和其它氧化劑通過注入惰性氣體的水被除掉。此外，所述的溶液不能在塑料容器中貯存，因為它們能部分吸收空氣中的氧氣，從而不利于溶液中含有的產品的穩(wěn)定性。氧不穩(wěn)定化合物幾乎不能在塑料容器中貯存的事實使得制備能在輸液袋中保持穩(wěn)定的撲熱息痛制劑特別困難。
直到現(xiàn)在，也沒有在一個寬的溫度范圍內穩(wěn)定的、不產生產品沉淀和/或降解、以及在能透過氧的容器中貯存的即用型撲熱息痛注射溶液。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及即用型撲熱息痛注射溶液。通過混合撲熱息痛、水、丙二醇和檸檬酸緩沖液(pH為4.5到6.5)并在預先設置的條件下加熱所述的溶液來制備所述的溶液。得到的溶液可以在一個寬的溫度范圍內貯存很長一段時間，而沒有撲熱息痛沉淀和/或它的化學性質改變。
本發(fā)明的詳細描述本發(fā)明的一個目的在于提供高度穩(wěn)定的撲熱息痛注射溶液，其可通過下述步驟得到-將撲熱息痛和水、丙二醇以及檸檬酸緩沖液(pH為4.5到6.5)進行混合，和-將溶液加熱到70℃-130℃，在所說的溫度下保持至少10分鐘。
在根據(jù)本發(fā)明溶液的制備中，組分混合的順序不是關鍵的。例如，可以在緩沖的水中制備撲熱息痛混懸液，接著加入二元醇，或者將撲熱息痛溶解在二元醇中，接著加入緩沖的水，或者可以將撲熱息痛溶解在預先制備的緩沖水/二元醇混合物中。水和緩沖劑也可以分開加入。
優(yōu)選使用撲熱息痛的濃度至多為4％w/v(％g/100ml)。優(yōu)選使用丙二醇的濃度范圍為從0.1％到40％w/v，更優(yōu)選為從0.5％到20％w/v，還要優(yōu)選的是從0.5％到10％w/v或者從0.7％至3％w/v。
如果想要的話，丙二醇的濃度也可以大于40％w/v。
在下文中所指的所有的濃度是基于最終的溶液體積來計算的。
檸檬酸緩沖液和丙二醇的存在對具有很高的穩(wěn)定性是重要的，這是本發(fā)明的溶液的特性。檸檬酸緩沖液指的是允許檸檬酸和其一種或多種鹽在4.5到6.5(優(yōu)選5到6)的pH范圍內平衡共存的任何化學系統(tǒng)。所述的系統(tǒng)的一個例子是基于檸檬酸和磷酸氫二鈉的緩沖液。磷酸氫二鈉和檸檬酸濃度各自的優(yōu)選范圍是0.08到1w/v和0.04到0.5w/v。
使用的水是用于藥學的無菌水。根據(jù)本發(fā)明，沒有必要除去溶解于水中或其溶液中的氧氣；但可以選擇使用除氧和/或防腐處理。
加熱對于確保產品穩(wěn)定是不可缺少的。溶液加熱的時間至少為10分鐘，優(yōu)選至少15分鐘。加熱時間指的是溶液保持在所示溫度范圍內的時間，即排除達到所述的溫度所需的時間。根據(jù)本發(fā)明，可以采用適合溶液加熱的任何加熱系統(tǒng)，例如加熱夾套或雙重蒸鍋或將溶液暴露于熱環(huán)境中等。熱可以施加到含有水、二元醇和撲熱息痛的溶液中或者在溶液的制備期間施加，即使用預熱的水和/或二元醇。無論如何，重要的是含有撲熱息痛的最終溶液在所示的溫度下保持上述的時間。
一組特別優(yōu)選的溶液含有撲熱息痛(1％到2％w/v)，丙二醇(0.7％到3％w/v)，檸檬酸緩沖液(pH從5到6)；所述組中的溶液在80℃到120℃的溫度保持至少15分鐘。為了達到適宜于注射的所需的等滲度，本發(fā)明的溶液優(yōu)選含有足夠量的鹽，例如氯化鈉。
本發(fā)明也包含所述溶液在制備適合于注射或輸液的高度穩(wěn)定的撲熱息痛液態(tài)藥物組合物中的應用。取決于施用的方法，本發(fā)明的液體藥物組合物可以被填充進容器中，例如注射藥瓶或瓶子或輸液袋。
盡管本發(fā)明特別適用于注射和灌注溶液的制備，但它不僅僅打算只在所述的應用中使用。實際上，它有利地提供了一種適合于非注射施用方式的穩(wěn)定的撲熱息痛溶液，即通過口服方法。因而可能制備口服溶液、糖漿、局部洗劑等。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種所述溶液的制備方法。該方法包含將撲熱息痛和水、丙二醇以及檸檬酸緩沖液(pH4.5到6.5)進行混合，加熱所述的溶液到70℃-130℃，保持在所述的溫度下至少10分鐘。對于所述方法，根據(jù)單個成分的濃度、緩沖液以及加熱系統(tǒng)的優(yōu)選條件已經在涉及溶液的說明書部分中闡明了。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方式，制備了丙二醇水溶液，至少加熱到40℃，邊攪拌邊加入撲熱息痛、檸檬酸緩沖液(例如檸檬酸/磷酸氫二鈉，如果需要的話還可加入等滲劑(例如氯化鈉或葡萄糖)，直到完全溶解，最后加熱到70-130℃，保持在所述的溫度下至少10分鐘。
根據(jù)本發(fā)明，也可能得到即用型穩(wěn)定溶液，而不必采用防腐劑和清除劑；而且不需從制劑中除去水。在部分可滲透氧的容器也可以確保穩(wěn)定性，例如輸液袋。本發(fā)明帶來的高穩(wěn)定值是通過使用丙二醇作為唯一的助溶劑取得的，即不需制備助溶劑混合物。也能通過最小的助溶劑濃度得到高穩(wěn)定值，例如1％。
根據(jù)本發(fā)明的撲熱息痛水溶液在寬的溫度范圍內(即在低和高的溫度下)顯示了高的穩(wěn)定性(沒有降解以及沒有沉淀)。考慮到組合物在寒冷環(huán)境中的長期貯存，在寒冷環(huán)境中的穩(wěn)定性是特別有用的。特別地，這種溶液能在2℃-8℃溫度(例如5℃)貯存一段延長的時期，例如3個月或更長，而沒有任何撲熱息痛沉淀和/或降解。熱穩(wěn)定性對于商業(yè)規(guī)模批次的制備特別有用。
下面的實施例是說明性的，而不是對本發(fā)明的限制。
實驗部分冷穩(wěn)定性測試實施例1制備由撲熱息痛(1％)、乙二醇(1％)、檸檬酸一水合物(0.047％)、磷酸氫二鈉(0.089％)、NaCl(0.4％)、加水至100ml組成的溶液，加熱至120℃，保持在所述的溫度下20分鐘。該溶液在5℃保存10天還非常穩(wěn)定；沒有產生再結晶。
實施例2
根據(jù)本發(fā)明得到三種撲熱息痛溶液。這些溶液的特征概括在下面的表中。數(shù)值以％w/v表示。
溶液A、B和C在5℃保存10天還很穩(wěn)定；沒有再結晶產生。
熱穩(wěn)定性測試實施例3將實施例2中得到的溶液B和C在聚丙烯輸液袋中于25℃或40℃下保存3個月。
相對于最初撲熱息痛的量(100％)對三個月后撲熱息痛的損失進行了評價。
從表中可以推斷出，基本上沒有產品損失。
實施例4測試根據(jù)本發(fā)明制備并于25℃或40℃貯存于輸液袋中的撲熱息痛溶液的六個月穩(wěn)定性。溶液的特征在下面列出
根據(jù)下面的方法以半商業(yè)規(guī)模(350L)生產了具有上述成分的第一批次(穩(wěn)定性NO.01007)撲熱息痛被加入到預熱到70℃-95℃的水/丙二醇溶液中。向得到的溶液中加入檸檬酸一水合物、磷酸氫二鈉.2H2O和氯化鈉。溶液攪拌20分鐘，仍以熱的狀態(tài)(70℃-90℃)倒入100ml聚丙烯袋中用于輸注。這些袋子加熱到120℃，并在所述的溫度下保存20分鐘。
具有與第一批次相同成分的第二批次(穩(wěn)定性NO.01008)根據(jù)上面描述的方法進行制備。
根據(jù)ICH指南對這兩批次的穩(wěn)定性進行測試25±2℃在60±5％RH，40±2℃在75±5％RH。撲熱息痛和它的主要降解產物對氨基苯酚采用HPLC進行評價。6個月?lián)錈嵯⑼吹膿p失根據(jù)初始撲熱息痛的量(100％)進行評價。得到的結果在下表中顯示
從表中可以推斷出，3個月和6個月后沒有產品損失。降解的主要產物對氨基苯酚低于檢測極限。最終的溶液是穩(wěn)定和可重復的。
實施例5通過下面的試驗評價在高溫下貯存延長時期的撲熱息痛溶液的穩(wěn)定性。
如上面描述的2800L 1％的撲熱息痛溶液在70℃-95℃貯存24小時。
本體產品(bulk product)和成品在120℃消毒20分鐘，倒入聚丙烯袋中，取樣進行試驗。
n.d.未測得溶液在70-95℃貯存24小時是穩(wěn)定的，沒有產生撲熱息痛降解。
權利要求
1.即用型撲熱息痛注射溶液，其可通過將撲熱息痛和水、丙二醇以及檸檬酸緩沖液(pH從4.5到6.5)進行混合，將所述溶液加熱至70-130℃并在所述溫度下至少保持10分鐘而得到。
2.根據(jù)權利要求1的溶液，含有至多4％w/v的撲熱息痛。
3.根據(jù)權利要求1和2中任意一項的溶液，含有0.1％到40％w/v的丙二醇。
4.根據(jù)權利要求1至3中任意一項的溶液，含有0.5％到20％w/v的丙二醇。
5.根據(jù)權利要求1至4中任意一項的溶液，含有0.5％到10％w/v的丙二醇。
6.根據(jù)權利要求1至5中任意一項的溶液，含有0.7％到3％w/v的丙二醇。
7.根據(jù)權利要求1至6中任意一項的溶液，其中所述檸檬酸緩沖液的pH范圍是從5到6。
8.根據(jù)權利要求7的溶液，其中所述檸檬酸緩沖液由檸檬酸和磷酸氫二鈉組成。
9.含有根據(jù)權利要求1至9中任意一項的溶液的撲熱息痛液體藥物組合物。
10.根據(jù)權利要求9中的組合物，其填充入注射藥瓶或瓶子或輸液袋中。
11.制備即用型撲熱息痛注射溶液的方法，包括將撲熱息痛和水、丙二醇以及檸檬酸緩沖液(pH從4.5到6.5)進行混合，將所述溶液加熱到70-130℃，保持在所述溫度下至少10分鐘。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中加入撲熱息痛的量確保使其濃度低于或等于4％重量比。
13.根據(jù)權利要求11和12中任意一項的方法，其中加入的丙二醇的量確保其最終的濃度為0.1％到40％w/v。
14.根據(jù)權利要求11至13中任意一項的方法，其中加入的丙二醇的量確保其最終的濃度為0.5％到20％w/v。
15.根據(jù)權利要求11至14中任意一項的方法，其中加入的丙二醇的量確保其最終的濃度為0.5％到10％w/v。
16.根據(jù)權利要求11至15中任意一項的方法，其中加入的丙二醇的量確保其最終的濃度為0.7％到3％w/v。
17.根據(jù)權利要求11至16中任意一項的方法，其中所述檸檬酸緩沖液的pH是在5到6的范圍。
18.根據(jù)權利要求17的方法，其中所述檸檬酸緩沖液由檸檬酸和磷酸氫二鈉組成。
19.根據(jù)權利要求11至18任意一項的方法，其中所述溶液填充入注射藥瓶或瓶子或輸液袋中。
20.根據(jù)權利要求1至9中任意一項的溶液在制備顯示高度穩(wěn)定性的撲熱息痛液體藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過將撲熱息痛、水、丙二醇以及檸檬酸緩沖液(pH4.5到6.5)進行混合并在預定條件下加熱所述溶液制備得到的即用型高度穩(wěn)定的撲熱息痛注射溶液。得到的溶液可以在一個寬的溫度范圍內貯存一段延長的時期，而沒有撲熱息痛沉淀和/或化學變性。
文檔編號A61P29/00GK1571678SQ02820502
公開日2005年1月26日 申請日期2002年10月15日 優(yōu)先權日2001年10月16日
發(fā)明者T·古彥－宜 申請人:比奧倫股份有限公司