專利名稱：一種文拉法辛緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗抑郁藥物及其制備方法，具體的說，涉及文拉法辛緩釋制劑及 其制備方法，屬藥物制劑領(lǐng)域
背景技術(shù)：
抑郁癥被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為是一種常見的精神疾病，全球每20人就有1人患有抑郁 癥，每年約8. 5億人因此產(chǎn)生自殺傾向或死于自殺，給社會(huì)和家庭帶來非常大的經(jīng)濟(jì)和心 理負(fù)擔(dān)。針對(duì)抑郁癥發(fā)病率的逐年上升及社會(huì)危害，醫(yī)藥學(xué)工作者不斷開發(fā)出新的抗抑郁 藥物。根據(jù)作用機(jī)制的不同，目前常用抗抑郁藥物可以簡單地分為四大類單胺氧化酶抑制 劑(MAOIs)，三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，5-羥色胺和 去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)。文拉法辛化學(xué)名稱為1-[2_( 二甲胺基)-1- -甲氧苯基)乙基]-環(huán)己醇，具有 雙重抑制效果，即同時(shí)治療抑郁癥與焦慮癥癥狀，臨床效果明顯優(yōu)于其他類別的抗抑郁藥， 是SNRI類的代表藥物。鹽酸文拉法辛上市以來，以快速起效，安全性好，臨床治愈率高的特 點(diǎn)，受到廣大醫(yī)患的歡迎。文拉法辛有常釋和緩釋兩種劑型，由于其快速溶解的性質(zhì)，常釋 制劑在給藥后短時(shí)間內(nèi)即可達(dá)到較高的血藥濃度，然后迅速下降，由此使得患者每天要多 次服用，并且導(dǎo)致了較大的副反應(yīng)，如惡心嘔吐等。文拉法辛緩釋制劑減少了服藥次數(shù)，降 低副反應(yīng)，提高了患者的依從性，已經(jīng)大量應(yīng)用于臨床。微丸制成緩釋制劑的釋藥行為是組成一個(gè)劑量的各個(gè)小丸釋藥行為的總和，個(gè)別 小丸在制備上的失誤或缺陷不致于對(duì)整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，因此在釋藥規(guī)律 的重現(xiàn)性、一致性方面優(yōu)于其他形式的緩釋制劑。目前已有許多文拉法辛緩釋制劑相關(guān) 文獻(xiàn)報(bào)道，97109594. 9公開了文拉法辛緩釋制劑微丸，由文拉法辛、微晶纖維素、羥丙甲基 纖維素組成的混合物，擠壓、滾圓，得素丸，用二氯甲烷和無水乙醇混合物中加入乙基纖維 素和羥丙甲基纖維素包衣材料包衣得緩釋制劑，此方法包衣液中含有劇毒的二氯甲烷和 易燃易爆的無水乙醇，不僅對(duì)操作人員有安全隱患，對(duì)設(shè)備要求也極高。20061016M03. 7 公開了一種可M小時(shí)持續(xù)釋放的緩釋包衣小丸，包括丸芯、隔離層、緩釋層，隔離層羥丙 甲纖維素包衣，緩釋層丙烯酸樹脂包衣，此方法采用雙層包衣法，工藝繁瑣，成本較高。 200680032546. 9公開了文拉法辛鹽酸鹽的控釋藥物組合物及其制備方法，文拉法辛鹽酸鹽 噴到蔗糖和淀粉組成的惰性核上，親脂材料包衣，此方法在中采用親脂材料，需大量有機(jī)溶 劑溶解，設(shè)備要求高，有安全隱患。20081020^99. 7公開了文拉法辛緩釋制劑的制備方法， 將文拉法辛，乙基纖維素，羥丙甲基纖維素均勻分散在異丙醇中，噴至蔗糖丸芯，干燥得上 藥小丸；聚丙烯酸樹脂水分散體包衣，然而乙基纖維素與異丙醇混合后粘性極大，噴的過程 無法精確控制，因此無法得到合適的丸粒。本發(fā)明提供一種文拉法辛緩釋制劑及其制備方法，制劑釋放速度平穩(wěn)，制備工藝 簡單，不使用有機(jī)溶劑，利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種文拉法辛緩釋制劑，該制劑能夠?qū)崿F(xiàn)藥物平穩(wěn)釋放，有 效持續(xù)時(shí)間長，每日僅需服用一次；另一目的是提供該制劑的制備方法，該方法工藝簡單， 條件溫和，全程不使用有機(jī)溶劑，污染較小，對(duì)設(shè)備要求低，適合工業(yè)化生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)上述目的 具體技術(shù)方案如下—種文拉法辛緩釋膠囊，包括膠囊殼和膠囊中的微丸，微丸由含藥丸芯和包衣層 組成，含藥丸芯包括惰性核和包被于惰性核上的文拉法辛和輔料，包衣層為緩釋包衣。輔料包括稀釋劑、阻滯劑、粘合劑和潤濕劑，緩釋包衣包括包衣材料，潤滑劑和消 泡劑。惰性核為微晶纖維素空白丸，粒徑小于250微米。稀釋劑為微晶纖維素和糊精，其 中糊精所占質(zhì)量比為15% -25% ；粘合劑為羥丙甲纖維素；阻滯劑為乙基纖維素；潤濕劑為 水；包衣材料為聚丙烯酸樹脂；潤滑劑為滑石粉；消泡劑為二甲基硅油。惰性核5-25份， 文拉法辛60-90份，稀釋劑90-120份，阻滯劑5-15份，粘合劑5_15份，潤濕劑150-250份， 包衣材料300-350份，潤滑劑40-60份，消泡劑0. 2-0. 6份。制備方法包括如下步驟(1)丸芯制備文拉法辛，稀釋劑，阻滯劑，粘合劑混合均勻，放入供粉室，微晶纖 維素惰性核置于包衣造粒機(jī)內(nèi)，噴入潤濕劑同時(shí)供粉，至粉末全部層積在惰性核上。(2)包衣液配置將處方量的潤滑劑，消泡劑加入水中混合均勻，再與包衣材料混 合均勻。(3)緩釋膠囊的制備用上述包衣液噴霧包衣丸芯，包衣增重20-29%，烘干，裝入
膠囊即得。膜控型緩釋制劑的關(guān)鍵在于載藥粘合劑和包衣液處方的選擇。本發(fā)明具體技術(shù)方 案的選擇過程如下采用惰性核包被的方法進(jìn)行微丸的制備，得到的微丸緊致，表面圓整，避免個(gè)別丸 粒出現(xiàn)表面凸起的現(xiàn)象，利于完整均勻包衣，從而實(shí)現(xiàn)藥物平穩(wěn)釋放；輔料的選擇對(duì)制劑釋 放速度影響較大，不同的輔料所對(duì)應(yīng)的溶劑也有較大區(qū)別，因此在輔料選擇上，申請(qǐng)人進(jìn)行 了大量的實(shí)驗(yàn)，通過對(duì)淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素等多種稀釋劑對(duì)比研究，以糊精和微晶 纖維素兩種輔料聯(lián)合使用效果最為理想，加入糊精可增加物料粘性，利于滾圓，形成的丸芯 致密，但若用量過大，則會(huì)導(dǎo)致粘性過大，出現(xiàn)丸粒粘連或過于抑制釋放速度的現(xiàn)象，因此 需嚴(yán)格把握用量；加入乙基纖維素作為阻滯劑，防止藥物過快釋放，與緩釋包衣層一起，是 實(shí)現(xiàn)緩釋效果的“雙保險(xiǎn)”。選擇水為潤濕劑，羥丙甲纖維素為粘合劑，并采用將文拉法辛與 輔料混勻，放入供粉室，噴水同時(shí)供粉的制備工藝，既保證了粘合效果，使藥物成分均勻的 附著在惰性核上，并且避免了使用有機(jī)溶劑；另外，包衣液配置過程也不使用有機(jī)溶劑，降 低了生產(chǎn)成本和對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求，消除了有機(jī)溶劑帶來的安全隱患，利于工業(yè)化生產(chǎn)?？?制包衣增重20-29%，確保了有效成分的合理釋放。包衣增重低于20%，有突釋現(xiàn)象出現(xiàn)， 高于四％，釋放度太低，造成產(chǎn)品不合格。消泡劑的使用是為了消除包衣材料與潤滑劑混勻 過程中產(chǎn)生的大量泡沫，便于微丸包衣。本發(fā)明的有益效果在于采用創(chuàng)新的制劑處方工藝，具有步驟簡單，條件溫和，全 程不使用有機(jī)溶劑，污染小，對(duì)設(shè)備要求低等適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)勢，同時(shí)確保了制劑產(chǎn)品 達(dá)到平穩(wěn)釋放，血藥濃度能長時(shí)間比較恒定的維持在有效濃度范圍內(nèi)，從而減少用藥次數(shù)，提高了患者的依從性。


圖1 市售產(chǎn)品與實(shí)施例產(chǎn)品累計(jì)釋放度曲線圖。從說明書附圖中可以看出，本發(fā)明提供的文拉法辛緩釋制劑能夠與市售原研產(chǎn)品 達(dá)到相同的釋放效果，釋放行為與上市產(chǎn)品一致。
具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例用以說明本發(fā)明，但不限制發(fā)明的范圍實(shí)施例1微丸組成 微晶纖維素空白丸16份，文拉法辛80份，微晶纖維素78份，糊精20份，羥丙甲纖 維素12份，乙基纖維素14份，水210ml包衣組成聚丙烯酸樹脂330份，滑石粉51份，二甲基硅油0. 4份制備方法(1)丸芯制備將處方量的文拉法辛，微晶纖維素，糊精，羥丙甲纖維素，乙基纖維 素過篩混合均勻，放入供粉室，微晶纖維素空白丸置于包衣造粒機(jī)內(nèi)，噴水同時(shí)供粉，至粉 末全部層積在惰性核上。(2)包衣液配置取處方量的滑石粉，消泡劑加60ml水混合均勻，再與聚丙烯酸樹 脂混合均勻，得包衣液。(3)緩釋膠囊的制備用上述包衣液噴霧包衣丸芯，包衣增重沈％，烘干，裝入膠
囊即得。實(shí)施例2微丸組成微晶纖維素空白丸18份，文拉法辛85份，微晶纖維素83份，糊精20份， 羥丙甲纖維素12份，乙基纖維素13份，水220ml包衣組成聚丙烯酸樹脂340份，滑石粉48份，二甲基硅油0. 3份制備方法(1)丸芯制備將處方量的文拉法辛，微晶纖維素，糊精，羥丙甲纖維素，乙基纖維 素過篩混合均勻，放入供粉室，微晶纖維素空白丸置于包衣造粒機(jī)內(nèi)，噴水同時(shí)供粉，至粉 末全部層積在惰性核上。(2)包衣液配置取處方量的滑石粉，消泡劑加58ml水混合均勻，再與聚丙烯酸樹 脂混合均勻，得包衣液。(3)緩釋膠囊的制備用上述包衣液噴霧包衣丸芯，包衣增重27%，烘干，裝入膠
囊即得。實(shí)施例3微丸組成微晶纖維素空白丸11份，文拉法辛62份，微晶纖維素79份，糊精28 份，羥丙甲纖維素10份，乙基纖維素11份，水180ml包衣組成聚丙烯酸樹脂310份，滑石粉43份，二甲基硅油0. 3份
制備方法(1)丸芯制備將處方量的文拉法辛，微晶纖維素，糊精，羥丙甲纖維素，乙基纖維 素過篩混合均勻，放入供粉室，微晶纖維素空白丸置于包衣造粒機(jī)內(nèi)，噴水同時(shí)供粉，至粉 末全部層積在惰性核上。(2)包衣液配置取處方量的滑石粉，消泡劑加48ml水混合均勻，再與聚丙烯酸樹 脂混合均勻，得包衣液。(3)緩釋膠囊的制備用上述包衣液噴霧包衣丸芯，包衣增重27%，烘干，裝入膠
囊即得。對(duì)市售鹽酸文拉法辛緩釋膠囊(怡諾思)以及上述實(shí)施例所得文拉法辛緩釋制劑 進(jìn)行釋放度的考察，結(jié)果見下表表1 市售膠囊
時(shí)間(h)2481224112. 8237. 1269. 3679. 4188. 79214. 4143. 2769. 6376. 5191. 50315. 8744. 1172. 5882. 1593. 40413. 8840. 2972. 1479. 8490. 28514. 7244. 3269. 9680. 3591. 46615. 9344. 6869. 6182. 7493. 33均值14. 6042. 3070. 5580. 1791. 46表2處方1
時(shí)間(h)2481224113. 7039. 3268. 1578. 2491. 35214. 1340. 4769. 4578. 5392. 38314. 4241. 7569. 8679. 9593. 06413. 7039. 3270. 0279. 3991. 64514. 2639. 0170. 0180. 3992. 78614. 5739. 5972. 4579. 8292. 32均值14. 1339. 9169. 9979. 3992. 3表3:處方2
時(shí)間(h)2481224117. 3643. 3569. 6680. 0793. 40217. 6543. 9370. 5280. 6594. 85317. 7643. 0769. 0879. 7893. 68416. 6140. 7768. 2178. 6192. 79516. 9041. 9268. 5079. 1992. 52617. 4742. 4968. 7980. 6394. 54均值17. 4342. 5969. 1379. 8293. 63表4處方3
時(shí)間(h)2481224116. 8942. 3170. 0178. 9592. 90217. 0142. 9870. 3579. 3593. 89317. 2343. 0769. 5979. 5993. 2權(quán)利要求
1.一種文拉法辛緩釋膠囊，包括膠囊殼和膠囊中的微丸，其特征在于微丸由含藥丸芯 和包衣層組成，含藥丸芯包括惰性核和包被于惰性核上的文拉法辛和輔料，包衣層為緩釋 包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的文拉法辛緩釋制劑，其特征在于所述惰性核為微晶纖維素空 白丸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的文拉法辛緩釋制劑，其特征在于輔料包括稀釋劑、阻滯劑、粘 合劑和潤濕劑，緩釋包衣包括包衣材料，潤滑劑和消泡劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的文拉法辛緩釋制劑，其特征在于各成分重量配比為惰性核 5-25份，文拉法辛60-90份，稀釋劑90-120份，阻滯劑5-15份，粘合劑5-15份，潤濕劑 150-250份，包衣材料300-350份，潤滑劑40-60份，消泡劑0. 2-0. 6份。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的文拉法辛緩釋制劑，其特征在于所述稀釋劑為微晶纖維 素和糊精。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的文拉法辛緩釋制劑，其特征在于稀釋劑中糊精所占質(zhì)量比為 15% -25%。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的文拉法辛緩釋制劑，其特征在于所述阻滯劑為乙基纖維 素；粘合劑羥丙甲纖維素；潤濕劑為水。
8.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的文拉法辛緩釋制劑，其特征在于所述包衣材料為聚丙烯 酸樹脂；潤滑劑為滑石粉；消泡劑為二甲基硅油。
9.制備權(quán)利要求1-8任一所述的文拉法辛緩釋制劑，其特征在于，包括如下步驟(1)含藥丸芯制備文拉法辛，稀釋劑，阻滯劑，粘合劑混合均勻，放入供粉室，微晶纖 維素惰性核置于包衣造粒機(jī)內(nèi)，噴入潤濕劑同時(shí)供粉，至粉末全部層積在惰性核上。(2)包衣液配置將處方量的潤滑劑，消泡劑加入水中混合均勻，再與包衣材料混合均勻。(3)緩釋膠囊的制備用上述包衣液噴霧包衣丸芯，包衣增重20-29%，烘干，裝入膠囊 殼即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種抗抑郁藥物文拉法辛緩釋制劑及其制備方法，能夠確保藥物持續(xù)平穩(wěn)的釋放，保持血藥濃度平穩(wěn)，每天服用一次即可。制備工藝簡單易行，不使用有機(jī)溶劑，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/32GK102085197SQ20101058876
公開日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2010年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月14日
發(fā)明者耿玉先, 黃河 申請(qǐng)人:北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司