專利名稱：法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
Ras是在正常細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中很重要的分子量為21,000的一種蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)產(chǎn)生于核糖體，釋放入細(xì)胞溶質(zhì)中并進(jìn)行翻譯后修飾。在-系列翻譯后修飾中，第一步是在法呢基轉(zhuǎn)移酶所催化的反應(yīng)中由法呢基焦磷酸酯對(duì)Cys168進(jìn)行烷基化(Hancock,JF等，Cell 57:1167-1177(1989))。接著，三個(gè)C-末端氨基酸斷裂(Gutierrez,L等，EMBO J.8:1093-1098(1989))，然后末端Cys168被甲酯化(Clark,S等，Proc.Nat＇lAcad.Sci.(USA)85:4643-4647(1988))。某些形式的Ras也會(huì)可逆地在緊靠N-端的Cys168的半胱氨酸殘基上被棕櫚?；?Buss,JE等，Mol.Cell.Biol.6:116-122(1986))。這些修飾提高了Ras C端區(qū)的疏水性，導(dǎo)致它定位于細(xì)胞膜的表面。Ras在細(xì)胞膜上的定位是正常功能所必須的(Willumsen,BM等，Science310:583-586(1984))。
在相當(dāng)多的癌癥中都觀察到了致癌形式的Ras，包括50％以上的結(jié)腸癌，30％以上的肺癌，以及90％以上的胰腺癌(Bos,JL,Cancer Research49:4682-4689(1989))。這些觀察提示，對(duì)Ras介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能進(jìn)行干擾在癌癥治療中可能是有用的。
以前曾發(fā)現(xiàn)，Ras的C-末端四肽具有“CAAX”特征(其中C是半胱氨酸，A是脂肪族氨基酸，X是任何氨基酸)。具有這種結(jié)構(gòu)的四肽已表明是法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(Reiss等，Cell 62:81-88(1990))。這些早期法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑由于效果不良導(dǎo)致人們尋找具有更加優(yōu)良藥物動(dòng)力學(xué)性能的新抑制劑(James,GL,et al.,Science 260:1937-1942(1993)；Kohl,NE等，Proc.Nat＇l Acad.Sci.(USA)91:9141-9145(1994)；deSolms,SJ等，J.Med.Chem.38:3967-3971(1995)；Nagasu,T等，Cancer Research 55:5310-5314(1995)；Lemer,EC等，J.Biol.Chem.270:26802-26806(1995))。
最近證實(shí)法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑會(huì)阻斷裸鼠的Ras-依賴性腫瘤的生長(zhǎng)(Kohl,NE等，Proc.Nat＇l Acad.Sci.(USA)91:9141-9145(1994))。此外，已顯示大樣品量的腫瘤細(xì)胞系有70％以上被法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑所抑制，同時(shí)對(duì)非轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞有選擇性(Sepp-Lorenzino,I,et al.,CancerResearch,55:5302-5309(1995))。
發(fā)明概要一方面，本發(fā)明的特征是具有化學(xué)式(Ⅰ)或化學(xué)式(Ⅱ)的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽
其中R1是H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基硫、或低級(jí)烷基硫、或與R2一起形成-CH2-,-CO-，或C(CH3)2-；R2和R3分別是H、低級(jí)烷基或環(huán)烷基；R4是H2或O；R5是H、或取代或未被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基低級(jí)烷基，其中取代基是低級(jí)烷基、-O-R10,-S(O)mR10(m是0,1或2)、-N(R10)(R11),-N-C(O)-R10、-NH(SO2)-R10、-CO2-R10、-C(O)-N(R10)(R11)、或-(SO2)-N(R10)(R11)；R6和R7分別是H、-C(O)-NHCHR13CO2R14，或取代或未取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基低級(jí)烷基，其中取代基是OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、芳基低級(jí)烷氧基、-N(R10)R11、-COOH、-C(O)N-(R10)(R11)、或鹵素、或R6與R7一起形成芳基或雜環(huán)基；R8和R9分別是H、或取代或未被取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基低級(jí)烷基、其中取代基是OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)N-(R10)(R11)、或鹵素，或R8與R9一起形成芳基或雜環(huán)基；R10和R11分別是H、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)低級(jí)烷基；R12是NR9,S或O；R13是取代或未取代的低級(jí)烷基、其中取代基是低級(jí)烷基、-OR10、-S(Om)R10(其中m為0,1或2)或-N(R10)(R11)；以及R14是H或低級(jí)烷基。
本發(fā)明包括以下實(shí)施例7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代-丙基)-8-丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并-[1,2a]-吡嗪(化合物1)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代-丙基)-8-丁基-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物2)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代-丙基)-8-丁基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物3)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代-丙基)-8-丁基-2-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物4)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代-丙基)-8-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物5)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代-丙基)-8-(2-羥乙基)-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并(1,2a]吡嗪(化合物6)；7-(2-氨基-3-硫代-丙基)-8-丁基-3-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物7)；2-(1-(N-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-N-甲基)-氨基戊基)-5-苯基咪唑(化合物8)；2-(((2-氨基-1-氧代-3-巰基丙基)-氨基)-甲基)-5-苯基噻唑-4-羰基-甲硫氨酸(化合物9)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物11)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-乙氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物13)；
7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-羥苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物14)；2-(1-(N-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-N-甲基)-氨基戊基-5-(2-甲氧基苯基)咪唑(化合物15)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物17)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1-甲基丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物18)；S-(二甲基乙基)-S＇-(2-氨基-3-氧代-3(8-丁基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪-7-基]丙基]二硫化物(化合物21)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物22)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1,1-二甲基乙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物24)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1-甲基丙基)-2-(2-(苯基甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物25)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)已基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物26)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(1-甲基乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物27)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2a]吡嗪(化合物29)；2-(2-甲氧基苯基)-8-(1-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫-7-((噻唑烷-4-基)羰基)-咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物31)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-3-溴代-8-丁基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物32)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物34)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-3-溴代-8-丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物36)；
7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-環(huán)己基-8-(環(huán)己基甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物37)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-己基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物42)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)己基乙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,2a]吡嗪(化合物44)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)己基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物46)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(2-(4-甲氧基環(huán)己基)-甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物47)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)己基甲基)-2-苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物49)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(4-甲氧基環(huán)己基)-2-(2-甲氧基苯)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物51)；[S-[2-氨基-3-氧代-3-(8-環(huán)己基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]-吡嗪-7-基丙基]-S＇-環(huán)己基]二硫化物(化合物52)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(4-甲氧基環(huán)己基)甲基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(順式異構(gòu)體)(化合物53)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(4-哌啶基甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物54)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(2-哌啶基甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物55)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(3-哌啶基甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物56)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)己基甲基)-2-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物57)；[S-[2-氨基-3-氧代-3(8-環(huán)己基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪-7-基)-丙基]-S＇-乙基]二硫化物(化合物58)；
7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基硫代)乙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物59)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(3-二氫吲哚甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物60)；以及7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1-甲基咪唑-3-基)甲基-2-(2-甲氧基苯基)-8-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物61)。
8-(環(huán)己基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-7-(2-氧代-噻唑烷基-4-羰基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物62)；以及7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物63)。
另一方面，本發(fā)明的特征是一種由上述的兩種相同或不同的化合物(單體)或其藥物學(xué)可接受的鹽所形成的二聚化合物。這兩個(gè)單體由二硫鍵連在一起形成二聚體。更具體地說(shuō)，是第一個(gè)單體的R1與第二個(gè)單體的R1合在一起形成二硫鍵。
發(fā)明中二聚體的實(shí)例包括雙-1,1＇-[2-氨基-3-(8-丁基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪-7-基]-3-氧代]丙基二硫化物(化合物10)；雙-1,1＇-[2-氨基-3-(2-(2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪-7-基]-3-氧代]丙基二硫化物(化合物12)；雙-1,1＇-[2-(1-(N-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-N-甲氨基)戊基]-5-(2-甲氧基苯基)咪唑]二硫化物(化合物16)；雙-1,1＇-7-[2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基-(2-(1-萘基)-8-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪-7-基)二硫化物(化合物19)。
雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(甲氧基苯基)-8-(1-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪]二硫化物(化合物20)；雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪]二硫化物(化合物23)。
雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(1-甲基乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪]二硫化物(化合物28)。
雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1,1-二甲基乙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪]二硫化物(化合物30)；雙-1,1＇-[2-氨基-3-(8-丁基-2-環(huán)己基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪-7-基]-3-氧代丙基]二硫化物(化合物33)；雙-1,1＇-[2-氨基-3-(3-溴代-8-丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪-7-基]-3-氧代丙基]二硫化物(化合物35)；雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪]二硫化物(化合物38)；雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1-甲基丙基)-2-(2-(苯甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪]二硫化物(化合物39)；雙-1,1＇-[2-氨基-3-(2-環(huán)己基-8-(環(huán)己基甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪-7-基]-3-氧代-丙基]二硫化物(化合物40)；雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)己基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪]二硫化物(化合物41)；雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-己基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪]二硫化物(化合物43)；雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)已基乙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪]二硫化物(化合物45)；雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)己基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪]二硫化物(化合物48)；以及雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(2-(4-甲氧基環(huán)己基)-甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪]二硫化物(化合物50)；雙-1,1＇-[2-氨基-3-(2-(2-甲氧基苯基)-8-(2-苯氧基乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪-7-基)-3-氧代丙基]-二硫化物(化合物64)。
這些化合物的結(jié)構(gòu)見(jiàn)下表Ⅰ。表1
本發(fā)明的化合物可有不對(duì)稱中心，并以外消旋體，外消旋混合物，單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體出現(xiàn)，本發(fā)明還可以包括所有可能的異構(gòu)體，包括旋光異構(gòu)體。簡(jiǎn)而言之，在結(jié)構(gòu)式中并沒(méi)有描述具體的構(gòu)型，可以理解為這代表所有的對(duì)映體形式及其混合物。
此處的“低級(jí)烷基”意欲包括具有1-6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的飽和脂肪烴基團(tuán)。低級(jí)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基，諸如此類?！暗图?jí)鏈烯基”包括那些具有2-6個(gè)碳原子及有一個(gè)或幾個(gè)雙鍵的基團(tuán)。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、異戊烯基，諸如此類?！叭不卑切┚哂?-6個(gè)碳原子及有1或數(shù)個(gè)三鍵的基團(tuán)。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、S-丁炔基，諸如此類。所有的烷基、鏈烯基，以及炔基都是非環(huán)狀的。
此處所用的“環(huán)烷基”包括具有3-10個(gè)碳原子的非芳香族的環(huán)烴基團(tuán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)苯甲基、諸如此類?！碍h(huán)烯基”意欲包括具有3-10個(gè)碳原子的有一或數(shù)個(gè)雙鍵的非芳香族的環(huán)狀烴基團(tuán)。環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，以及環(huán)己烯基，諸如此類。
此處所用的“芳基”意欲包括任何穩(wěn)定的單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)的每環(huán)可高至七元的碳環(huán)，其中至少有一個(gè)是芳香族的。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基、聯(lián)苯基、四氫化萘基、2,3-二氫化茚基、菲基，諸如此類。
此處所用的雜環(huán)基這個(gè)術(shù)語(yǔ)，指那些穩(wěn)定的5到7元的單環(huán)或穩(wěn)定的8到11元的雙環(huán)或穩(wěn)定的11-15元的三環(huán)的雜環(huán)，它可以是飽和或不飽和的，是由碳原子及1到4個(gè)來(lái)自于氮、氧或硫的雜原子所組成，并包括任何的雙環(huán)基團(tuán)，其中所限定的任何雜環(huán)是與苯環(huán)稠合的。雜環(huán)可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上相連。這種雜環(huán)單元的實(shí)例包括(但不局限于)吖庚因基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫代吡喃基、二氫苯并硫代吡喃基砜、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、嗎啉基、1,5-二氮雜萘基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡啶基氮氧化物、喹喔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫-喹啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基，諸如此類。
術(shù)語(yǔ)“鹵”所指的包括氟、氯、溴及碘。
術(shù)語(yǔ)“取代的”所指包括被1到4個(gè)所述的取代基(如鹵、OH、低級(jí)烷基，等等)所取代的所述化學(xué)基團(tuán)(例如，低級(jí)烷基、雜環(huán)、芳基、環(huán)烷基，等等)。取代基可連接到化學(xué)基團(tuán)的任何一個(gè)原子上。
本發(fā)明的化合物可以以藥物學(xué)可接受的鹽的形式提供。可接受的鹽包括(但不局限于)無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽，以及硝酸鹽；或者有機(jī)酸的酸加成鹽，諸如乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、撲酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽，以及硬脂酸鹽。適用的也在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有由諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀之類的堿所形成的鹽。有關(guān)藥物學(xué)可接受的鹽的更多實(shí)例參考“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1(1977)。
另一方面，本發(fā)明是一種方法，其特征是通過(guò)把治療有效量的具有化學(xué)式(Ⅰ)或化學(xué)式(Ⅱ)的化合物對(duì)患者給藥來(lái)抑制包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的患者的法呢基轉(zhuǎn)移酶。特別是本發(fā)明還包括一種通過(guò)把治療有效量的化合物或其鹽對(duì)患者給藥以治療再狹窄或組織增生疾病(即腫瘤)的方法。組織增生疾病的實(shí)例包括與良性(即非惡性)細(xì)胞增殖有關(guān)的，如纖維樣變性、良性前列腺增生、再狹窄，以及那些與惡性細(xì)胞增生有關(guān)的，如癌癥(如表達(dá)法呢基轉(zhuǎn)移酶的腫瘤)?？芍委煹哪[瘤的實(shí)例包括乳癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、表皮癌，以及血癌(Sepp-Lorenzino,I,et al.,Cancer Research55:5302(1995))。
用由治療有效量的本發(fā)明的化合物和藥物學(xué)可接受的載體物質(zhì)(如碳酸鎂、乳糖，或與用于治療的化合物能形成膠束的磷脂)一起形成的治療組合物(如丸劑、片劑、膠囊，或液體)對(duì)需要藥物的受治療者給藥(如口服、靜脈內(nèi)、透皮，或皮下)?？稍谕鑴?，片劑或膠囊上包膜，這種用于包膜的物質(zhì)可以在一段足以讓組合物能到達(dá)小腸的時(shí)間內(nèi)在受治療者的胃內(nèi)免受胃酸或腸酶的消化。
用于治療上述疾病或失調(diào)的本發(fā)明的化合物的劑量依給藥方式而有所變化，同時(shí)還依賴于受治療者的年齡、體重，以及受治療者的狀況，最終還要決定于治療醫(yī)生或獸醫(yī)。這種由治療醫(yī)生或獸醫(yī)所決定的化合物量在這里被稱為“治療有效劑量”。
本發(fā)明考慮范圍之內(nèi)還包括一種方法，用來(lái)制備化學(xué)式(Ⅰ)或化學(xué)式(Ⅱ)的化合物以及在本文中提到的合成中所用的新化學(xué)中間產(chǎn)物。
本發(fā)明其它特征和優(yōu)點(diǎn)將通過(guò)對(duì)發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明及權(quán)利要求而顯現(xiàn)出來(lái)。發(fā)明說(shuō)明書相信本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)熟練者能根據(jù)本說(shuō)明書充分利用本發(fā)明。下面的具體實(shí)施方案僅應(yīng)被理解為說(shuō)明性的，而無(wú)論如何不是對(duì)所公開(kāi)的其余部分的限制。
除非另作定義，此處所用的所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)與本發(fā)明所屬領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員所共同理解的意義相同。同樣，此處所提到的所有的出版物、專利申請(qǐng)、專利以及其它參考文獻(xiàn)在此均作為參考。
合成下面是化合物1到31的合成的說(shuō)明，本發(fā)明的其它化合物可由普通技術(shù)人員以類似的方式制備。在此處所用的術(shù)語(yǔ)中，Cbz指的是芐氧羰基，DMF指的是二甲基甲酰胺；EtOAc指乙酸乙酯，NH4OAc指乙酸銨；LAH指氫化鋁鋰，THF指四氫呋喃；BOC指叔丁氧羰基；Trt指的是三苯甲基；Tfa指三氟乙酸；Et2O指乙醚，NMR指核磁共振；mass spec.指質(zhì)譜分析；DMSO-d6指二甲亞砜；DCC指二環(huán)己基碳二亞胺；NMM指4-甲基嗎啉；iPr3SiH指三異丙基硅烷，HPLC指高效液相色譜；DIC指二異丙基碳二亞胺；MeOH指甲醇；KOtBu指叔丁醇鉀；HOSU指N-羥基丁二酰亞胺；以及iBuOCOCl指氯甲酸異丁酯。實(shí)施例1:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物1)化合物1按照以下的合成方案1來(lái)合成
a.2-[1-(S)-((苯甲氧基)羰基)氨基)戊基]-4-苯基咪唑芐氧羰基-(L)-正亮氨酸(10.0克，37.7毫摩爾)以及碳酸銫(6.14克，18.9毫摩爾)在1∶1/DMF∶H2O(75毫升)中混合，旋動(dòng)混合物直到得到均勻的混合物。在真空中除去溶劑。剩余物溶于DMF(50毫升)中，在真空中再次除去溶劑以去除殘余水分。剩余物溶于DMF(50毫升)中，并把溶于DMF(25毫升)中的2-溴代苯乙酮(7.5克，37.7毫摩爾)加到溶液中。在室溫下，攪拌溶液15分鐘，然后在真空中濃縮。所得的酮-酯在EtOAc(75毫升)中溶解，把溴化銫過(guò)濾掉，然后把溶液在真空中濃縮。把NH4OAc(50.0克，0.65摩爾)以及二甲苯(150毫升)加到溶液中，并把溶液回流加熱1.5小時(shí)。溶液冷卻后在真空中除去溶劑。剩余物溶于EtOAc(75毫升)，并用飽和NaHCO3(50毫升)溶液洗滌兩次。EtOAc相用MgSO4干燥、過(guò)濾，加正己烷到產(chǎn)生濁度。把所產(chǎn)生的晶體產(chǎn)品進(jìn)行過(guò)濾，干燥后得到10.04克(73％)的產(chǎn)品。熔點(diǎn)范圍=136-138℃，質(zhì)譜(MH+364.3)，核磁共振(300MHz,CD3CO2D)7.7(3H,m),7.4(3H,m),7.3(5H,m),5.1(3H,m),2.1(2H,m(被溶劑遮蔽)),1.4(4H,m),0.9(3H,t)。
b.2-[1-(S)-(((苯甲氧基)羰基)氨基)戊基]-4-苯基1-咪唑乙酸乙酯把溴代乙酸乙酯(2.64毫升，24毫摩爾)、K2CO3(1.93克，14.0毫摩爾)、及中間產(chǎn)物1a(4.36克，12.0毫摩爾)在DMF(25毫升)混合，然后把混合物在60℃加熱4小時(shí)。混合物在真空中濃縮，剩余物溶于EtOAc(50毫升)。溶液用飽和的NaHCO3溶液(25毫升)及飽和NaCl溶液(25毫升)洗滌。溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾，并在真空中除去溶劑。剩余物進(jìn)一步在硅膠上用80∶20/正己烷∶EtOAc為洗脫液通過(guò)閃式色譜法純化。合并純產(chǎn)品部分并在真空中濃縮以產(chǎn)生晶體化的油。得到產(chǎn)品3.09克(57％)，熔點(diǎn)范圍=85-87℃，質(zhì)譜450.2(MH+),472.2(MNa+)，核磁共振(300MHz,CD3CO2D)7.7(2H,d),7.5(1H,s),7.2-7.45(8H,m),5.25(2H,dd),5.1(2H,dd),5.1(1H,m),2.15(2H,m),1.4(7H,m),0.9(3H,t)。
c.(S)-8-丁基-6-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,2a]吡嗪把中間產(chǎn)物1c(2.89克，6.44毫摩爾)溶于含290毫克的10％的Pa/C的50毫升乙酸中?；旌衔镌谑覝叵乱詺涮幚?小時(shí)。催化劑用硅藻土過(guò)濾除去。在70℃加熱3小時(shí)以達(dá)成內(nèi)酰胺化作用。在減壓條件下濃縮產(chǎn)物，剩余物在EtOAc和飽和NaHCO3溶液之間進(jìn)行分配。EtOAc層以MgSO4干燥并過(guò)濾。從EtOAc/正己烷中結(jié)晶，得到1.37克(79％)的產(chǎn)品。熔點(diǎn)范圍=208-211℃，質(zhì)譜270.2(MH+),292.2(MNa+)。核磁共振(300MHz,CD3CO2D)7.75(2H,d),7.5(1H,s),7.3-7.45(3H,m),5.25(1H,m),4.95(2H,s),2.1(2H,m(被溶劑峰所遮蔽)),1.4(4H,m),0.9(3H,t)。
d.(S)-8-丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪把20毫升中間產(chǎn)物1c(1.25克，4.65毫摩爾)的THF溶液滴加到攪拌的1M LAH的THF(16毫升)溶液中?；旌衔锘亓骷訜?小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔镏芯徛砑?克硅藻土和2毫升飽和K2CO3的混合物以使其驟冷。攪拌混合物1小時(shí)，過(guò)濾出的固體用25毫升EtOAc提取三次。在減壓條件下除去溶劑，用乙酸乙酯∶乙酸∶吡啶∶水/900∶54∶16∶30為洗脫液通過(guò)閃式色譜法純化剩余物。把產(chǎn)物部分濃縮成油并用乙酸乙酯溶解。溶液用25毫升飽和的NaHCO3洗滌，用MgSO4干燥、過(guò)濾，并真空濃縮。產(chǎn)物用真空泵干燥，得到190毫克(16％)的產(chǎn)品。質(zhì)譜256.2(MH+)，278.2(MNa+)。
e.7-[2-(((1,1-二甲基乙氧基)羰基)氨基)-1-氧代-3-((三苯基甲基)硫代)丙基]-8-丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪把二環(huán)己基碳二亞胺(155毫克，0.75毫摩爾)和BOC-Cys(Trt)-OH(Advanced Chemtech)溶于8毫升THF中并攪拌5分鐘。過(guò)濾去所得的二環(huán)己基脲，濾液加到中間產(chǎn)物1d中。所得混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，濃縮成樹(shù)膠狀，并以7∶3/正己烷∶EtOAc為洗脫液在硅膠上通過(guò)閃式色譜法純化。合并產(chǎn)品部分并濃縮成玻璃狀，得到500毫克(95％)的產(chǎn)品。質(zhì)譜701.5(MH+),723.5(MNa+)。核磁共振(300MHz,CD3CO2D),7.7(2H,d),7.5(1H,s),7.2-7.45(18H,m),6.05(1H,d),4.6(1H,t),4.2(2H,t),3.95(1H,t),3.8(1H,m),2.6(2H,m),2.0(2H,m(被溶劑所遮蔽)),1.4(9H,s),1.2-1.4(4H,m),0.9(3H,t)。
f.7-(2-氨基-1-氧代-3硫代丙基)-8-丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物1)在氮氛圍下把中間產(chǎn)物1e(322毫克，0.46毫摩爾)和10毫升的試劑B(三氟乙酸∶酚∶CiPr3SiH)∶H2O/8.8∶0.5∶0.2∶0.5)一起攪拌15分鐘。減壓除去溶劑，剩余物用25毫升水溶解并用25毫升Et2O洗滌兩次。水層用反相柱色譜法純化，得到9毫克(5％)的化合物1凍干粉。質(zhì)譜359.1(MH+)。實(shí)施例2:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物2)通過(guò)類似于實(shí)施例1的方法制備了化合物2，但在步驟a中用2-溴-4＇-氟苯乙酮代替2-溴苯乙酮。質(zhì)譜377.2MH+。核磁共振(300MHz,CD3CO2D)，(大約觀察到2比1的構(gòu)象體的混合物)7.8-8.0(2H,m),7.6-7.8(1H,s),7.1-7.3(12H,m),5.8-6.3(1H,m),3.5-5.3(5H,t),3.0-3.4(2H,m),2.1-2.6(2H,m),1.3-1.7(4H,m),0.8-1.0(3H,m)。實(shí)施例3:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物3)通過(guò)類似于實(shí)施例1的方法制備了化合物3，但在步驟a中用2-溴-2＇-甲氧基苯乙酮代替2-溴苯乙酮。質(zhì)譜389.3MH+。核磁共振(300MHz,DMSO-d6),8.2-8.8(3H,s),7.7-8.0(2H,m),7.2-7.4(1H,m),6.8-7.2(2H,m),3.9(3H,s),2.7-3.1(2H,m),1.8-2.1(2H,m),1.3-1.6(4H,m),0.8-1.0(3H,t)。實(shí)施例4:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代-丙基)-8-丁基-2-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物4)以類似于實(shí)施例1的方法制備了化合物4，但在步驟a.中用2-溴-3＇-甲氧基苯乙酮代替2-溴苯乙酮。質(zhì)譜389.3MH+。核磁共振(300MHz,DMSO-d6),)，(觀察到大約4到1種構(gòu)象體的混合物)8.2-8.7(3H,s),7.7-8.0(1H,s),7.2-7.5(3H,m),6.8-7.0(2H,d),5.4-5.8(1H,t),4.5-4.8(1H,t),3.7-4.5(4H,m),3.8(3H,s),2.7-3.1(2H,m),1.8-2.1(2H,m),1.2-1.6(4H,m),0.8-1.0(3H,t)。實(shí)施例5:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物5)以類似于實(shí)施例1的方法制備了化合物5，但在步驟a.中用2-溴-4＇-甲氧基苯乙酮代替2-溴苯乙酮。質(zhì)譜389.2 MH+。核磁共振(300MHz,DMSO-d6),)，(觀察到大約6到1個(gè)構(gòu)象體的混合物)8.2-8.7(3H,s),7.7-8.0(1H,s),7.5-7.8(2H,d),6.9-7.2(2H,d),5.4-5.8(1H,t),4.5-4.8(1H,t),3.7-4.5(4H,m),3.8(3H,s),2.7-3.1(2H,m),1.8-2.1(2H,m),1.2-1.6(4H,m),0.8-1.0(3H,t)。實(shí)施例6:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(2-羥基乙基)-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并(1,2a]吡嗪(化合物6)以類似于實(shí)施例1的方法制備了化合物6，但在步驟a.中用2-溴-4＇-甲氧基苯乙酮代替2-溴苯乙酮。質(zhì)譜347.1 MH+。實(shí)施例7:7-(2-氨基-3-硫代丙基)-8-丁基-3-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物7)通過(guò)如下的合成方案2合成了化合物7:
a.2-((2-(((1,1-二甲基乙氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-己酸乙酯按A.P.Krapcho和C.S.Kuell,Syn.Comm.20(16):2559-2564(1990)所描述制備Boc-NHCH2CH2NH2。把Boc-NHCH2CH2NH2(5.00克，31.25毫摩爾)，2-溴己酸乙酯(5.71毫升，31.25毫摩爾)，以及K2CO3(4.31克，31.25毫摩爾)在75毫升DMF中混合并在40℃攪拌1.5小時(shí)。減壓去除溶劑，剩余物在Et2O和H2O之間分配。醚層用MgSO4干燥、過(guò)濾，減壓除去溶劑，得到7.48克(79％)的油。質(zhì)譜303.0 MH+，核磁共振(CDCl3),4.9-5.1(1H,S br),4.1-4.4(2H,M),3.0-3.6(2H,M),2.5-3.0(2H,M),1.9-2.2(1H,Sbr),1.3-1.8(2H,M),1.5(9H,S),1.2-1.5(7H,M),0.8-1.0(3Ht)。
b.2-[N-(2-(((1,1-二甲基乙氧基)羰基)氨基)乙基)]-N-[(苯甲氧基)羰基]氨基已酸乙酯中間產(chǎn)物7a(7.40克，24.5毫摩爾)溶于40毫升THF中，然后加入10毫升水?；旌衔锢鋮s至5℃，分成四份向混合物中加入Cbz-Cl。在混合物中加入2.5N的NaOH以保持其pH值在8-9之間。反應(yīng)完成后，真空條件下除去溶劑，剩余物用EtOAc溶解并用5％的檸檬酸溶液洗滌。減壓除去溶劑。剩余物溶于正己烷中，并過(guò)濾除去晶體不純物，干燥以得到7.34克(69％)的油狀物。質(zhì)譜337.2(M-Boc)H+,459.3 MNa+。核磁共振(CDCl3),7.2-7.6(5H,M),5.1-5.4(3H,M),3.9-4.4(3H,M),3.5-3.8(1H,M),3.1-3.5(3H,M),1.6-2.2(2H,M),1.4-1.5(9H,S),1.1-1.5(7H,M),0.8-1.0(3Ht)。
c.3-丁基-2-氧代-4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪把中間產(chǎn)物7b(7.10克，16.3毫摩爾)溶于25毫升的9∶1/三氟乙酸∶水中并在氮氛中攪拌15分鐘。減壓去除溶劑，剩余物用EtOAc溶解。溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓除去溶劑。把10毫升乙酸和10毫升吡啶加到剩余物中，氮氛中回流1小時(shí)。減壓除去溶劑，剩余物溶于EtOAc并用5％檸檬酸洗滌2次，溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓除去溶劑。產(chǎn)物從EtOAc/正己烷溶液中結(jié)晶，得到2.40克(51％)的白色粉末。熔點(diǎn)范圍=107-108℃。質(zhì)譜292.1 MH+,313.2 MNa+。核磁共振(CDCl3),7.3-7.5(5H,S),7.0-7.2(1H,Sbr),5.1-5.3(2H,Q),4.5-4.8(1H,Sbr),4.1-4.4(1H,Sbr),3.4-3.6(1H,T),3.1-3.4(2H,D),1.7-2.1(2H,M),1.2-1.5(4H,M),0.8-1.0(3H,Sbr)。
d.3-丁基-4-((苯甲氧基)羰基)-2-硫代哌嗪中間產(chǎn)物7c(2.85克，9.83毫摩爾)及Lawsson氏試劑(2.02克，5.00毫摩爾)溶于20毫升THF中，在氮氛中回流加熱1.5小時(shí)。溶液冷卻后，減壓除去溶劑。剩余物溶于50毫升Et2O中，并用25毫升1N的NaOH洗滌三次。溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾，并減壓除去溶劑。用65∶35/正己烷∶EtOAc為洗脫液在硅膠上通過(guò)閃式色譜法純化剩余物。濃縮產(chǎn)物部分，得到2.19克(73％)的油狀結(jié)晶。熔點(diǎn)范圍=94-96℃。質(zhì)譜307.2 MH+,329.2MNa+。核磁共振(CDCl3),8.5-8.8(1H,S),7.3-7.5(5H,Sbr),4.9-5.4(3H,M),4.0-4.5(1H,M),1.1-3.6(3H,M),3.4-3.6(1H,T),2.2-2.4(2H,Sbr),1.7-2.0(2H,M),1.2-1.6(4H,Sbr),0.7-1.0(3H,Sbr)。
e.8-丁基-3-苯基-7-((苯甲氧基)羰基)5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪中間產(chǎn)物7d(1.07克，3.5毫摩爾)溶于10毫升THF中。在其中加入碘代甲烷(2.18毫升，35.0毫摩爾)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓去除溶劑，剩余物溶于10毫升THF中，把4-甲基嗎啉(771ml,7.0毫摩爾)和2-氨基苯乙酮鹽酸鹽(686毫克，4.00毫摩爾)加入到溶液中。溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后回流2小時(shí)。加入15毫升的乙酸，蒸餾除去15毫升的溶劑。然后把溶液回流1小時(shí)并真空濃縮。用70∶30/正己烷∶EtOAc為洗脫液在硅膠上以閃式色譜法純化剩余物。濃縮產(chǎn)品部分，得到0.97克(71％)的油。質(zhì)譜390.3MH+,412.2 MNa+，核磁共掁(CD3CO2D),(大約是1∶1的構(gòu)象體混合物)7.2-7.6(11H,M),5.6-5.8(1H,M),5.0-5.4(2H,M),4.4-4.8(1H,M),4.1-4.4(1H,M),3.9-4.1(1H,M),3.3-3.6(1H,Sbr),1.8-2.2(被溶劑遮蔽)(2H,M),1.7-2.0(2H,M),1.1-1.6(4H,Sbr),0.7-0.9(3H,Sbr)。
f.8-丁基-3-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪中間產(chǎn)物7e(1.08克，2.78毫摩爾)溶于4毫升THF中。加入10毫升4N的HCl，在氮氛中把混合物回流加熱4小時(shí)。減壓除去溶劑，得到的固體產(chǎn)物用醚洗滌，并干燥到740毫克。質(zhì)譜256MH+。
g.8-丁基-7-(2-(1,1-二甲基乙氧基)羰基)氨基-1-氧代-3-(三苯基甲基硫代)-3-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪Boc-Cys(Trt)-OH(2.32克，5.00毫摩爾；Adanced Chemtech)溶于20毫升的THF中。在溶液中加入DCC(515毫克，2.50毫摩爾)。溶液放置15分鐘，然后過(guò)濾除去DCC。濾液加入到中間產(chǎn)物7f(700毫克，2.4毫摩爾)和NMM(665微升，4.80毫摩爾)的20毫升THF溶液中。溶液在室溫下攪拌兩個(gè)小時(shí)，減壓除去溶劑。用70∶30/正己烷∶EtOAc為洗脫液以硅膠色譜法純化所得產(chǎn)物。合并產(chǎn)物部分并濃縮成泡沫膠，干燥后得到1.47克(87.5％)的產(chǎn)品。質(zhì)譜701.4MH+，核磁共振(CD3CO2D),7.1-7.7(21H,M),6.0-6.2(1H,M),6.5-6.7(1H,T),3.4-4.4(4H,M),2.4-2.8(2H,M),1.8-2.4(2H,M),(部分被溶劑信號(hào)所遮蔽),1.4(9H,S),1.1-1.4(4H,M),0.7-1.0(3H,M)。
h.7-丁基-6-(2-((二甲基乙氧基)羰基)氨基-3-(三苯甲基硫代)丙基)-3-苯基)-4,5,6,7-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪把中間產(chǎn)物7g(350毫克，0.50毫摩爾)溶于THf(3毫升)中，并加入1M的BH3/THf(7毫升，7.0毫摩爾)。反應(yīng)在N2氣氛中回流加熱2小時(shí)。溶液冷卻到室溫，小心加入MeOH(8毫升)和乙酸(2毫升)的溶液以破壞過(guò)量試劑。粗產(chǎn)物在減壓條件下濃縮并于3∶1乙酸∶H2中再溶解1小時(shí)。減壓除去溶劑，剩余物用1％HOAc/ETOAc為洗脫液在硅膠上通過(guò)閃式色譜法純化。合并產(chǎn)品部分、濃縮并干燥到100毫克(29％)。MH+687.5。
i.7-(2-氨基-3-硫代丙基)-8-丁基-3-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物7)在氮?dú)夥障掠肨fa∶H2O∶iPr3SiH/93∶5∶2(10毫升)混合物處理中間產(chǎn)物7h(100毫克，0.146毫摩爾)15分鐘。減壓除去溶劑，所得固體用4毫升的水研制8次，然后濾去。通過(guò)制備HPLC純化濾液，得到45毫克(74％)凍干化合物7，在分析HPLC上是以1∶1的異構(gòu)體混合物出現(xiàn)的。質(zhì)譜345.2MH+，核磁共振(CD3CO2D),7.4-7.7(6H,M),6.0-6.4(1H,M),3.8-5.3(5H,M),3.0-3.4(2H,M),2.0-2.4(2H,M),1.2-1.7(4H,M),0.9-1.0(3H,M)。實(shí)施例8:2-(1-(N-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-N-甲基)-氨基戊基)-5-苯基咪唑(化合物8)按照下面的方案3合成了化合物8:
a.5-(1-(甲氨基)戊基)-2-苯基咪唑在氮?dú)夥障掳阎虚g產(chǎn)物1a(1.50克，4.10毫摩爾)和LAH(50％油中，Alfa Products,Danvers,MA)(1.25克，16.4毫摩爾)在甲苯(10毫升)和THF(5毫升)中混合，混合物在55℃下加熱4小時(shí)?；旌衔飪A入EtOAc(100毫升)中，并把濕硅藻土加到混合物中。濾去固體，濾液用Na2SO4干燥并過(guò)濾。粗產(chǎn)品不用進(jìn)一步純化即可使用。
b.5-((N-(2-(((1,1二甲基乙氧基)羰基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫代)丙基)-N-甲基)氨基)戊基)-2-苯基咪唑把Boc-Cys(Trt)-OH(3.8克，8.2毫摩爾)以及DIC(643微升，4]毫摩爾)在二氯甲烷(50毫升)中混合并在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入中間產(chǎn)物8a(1.00克，41毫摩爾)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾去固體并用二氯甲烷稀釋于100毫升。溶液用飽和NaHCO3(3×50毫升)及飽和NaCl(1×50毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。剩余物首先用二氯甲烷為洗脫液，然后用1％MeOH/CH2Cl2為洗脫液在硅膠(120克)上通過(guò)閃式色譜法純化。合并產(chǎn)物部分并濃縮得到1.36克(46％)的產(chǎn)品。
c.2-(1-(N-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-N-甲基)氨基戊基)-5-苯基咪唑(化合物8)把中間產(chǎn)物8b在氮?dú)夥障氯苡?0毫升的試劑B中，溶液攪拌0.5小時(shí)。濾去固體，在氮流下除去溶劑。以乙醚研制剩余物，并以反相HPLC純化，凍干后得到一種白色的固體化合物8(74.1毫克，49％)。質(zhì)譜347.2MH+。實(shí)施例9:2-((2-氨基-1-氧代-3-巰基丙基)氨基)甲基)-5-苯基噻唑-4-羰基-甲硫氨酸(化合物9)按照下述的方案4合成了化合物9:
a.2-氨基-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯如(O＇Donnel,et al.,J.Org.Chem.47:2663(1982)所述制備了席夫堿(10.0克，39.5毫摩爾)。將席夫堿溶于THF(60毫升)中并滴加到在氮?dú)夥罩欣鋮s到-70℃的攪拌的KOtBu(4.43克，39.5毫摩爾)和THF(30毫升)的混合液中。溶液在-70℃下攪拌10分鐘，陰離子轉(zhuǎn)移到同樣被冷卻到-70℃的攪拌的苯甲酰氯(4.59毫升，39.5毫摩爾)的THF(50毫升)溶液中。溶液在-70℃下攪拌45分鐘，在其中加入4N HCl(30毫升)抑制反應(yīng)。減壓去除THF，水層用50毫升的乙醚洗滌兩次。溶液濃縮成固體，產(chǎn)品溶于MeOH(30毫升)中，濾去KCl。加入醚，到混濁點(diǎn)使產(chǎn)物結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥得到2.89克(32％)的產(chǎn)品，質(zhì)譜194.1(MH+)。
b.2-(((1,1-二甲基乙氧基)羰基)甘氨酰)氨基-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯把Boc-Gly-OH(3.15克，18.0毫摩爾)及NMM(1.98ml,18毫摩爾)在THF(50毫升)中混合，溶液冷卻到-20℃。把iBuCOCl(2.34毫升，18.0毫摩爾)加入溶液，混合物在-20℃下攪拌5分鐘。把中間產(chǎn)物9a(4.13克，18.0毫摩爾)及NMM(1.98毫升，18.0毫摩爾)加到溶液中，溶液回升到室溫同時(shí)劇烈攪拌。減壓濃縮溶液，剩余物溶于EtOAc(50毫升)中并用H2O洗滌一次，用5％的檸檬酸溶液洗滌一次，再用飽和NaCl溶液洗滌一次。溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。以1∶1/正己烷∶EtOAc為洗脫液在硅膠上通過(guò)閃式色譜法完成溶液的純化。合并產(chǎn)物部分并濃縮，得到3.28克(52％)的產(chǎn)品。質(zhì)譜373.2MNa+。
c.2-(((1,1-二甲基乙氧基))羰基)氨基)甲基-5-苯基噻唑-4-甲酸甲酯。
把中間產(chǎn)物9b(3.10克，8.86毫摩爾)以及Lawesson氏試劑(3.6克，8.9毫摩爾；Aldrich Chem.Co.,St.Louis,MO)在THF(30毫升)中混合并回流加熱1小時(shí)。在氮流下去除溶劑，以1∶1/正己烷∶EtOAc為洗脫液在硅膠上通過(guò)閃式色譜法純化剩余物。合并產(chǎn)物部分并在減壓下濃縮，得到22.1克(72％)的產(chǎn)品。質(zhì)譜349.0 MH+,371.2MNa+。
d.2-(((1,1-二甲基乙氧基)羰基)氨基)甲基-5-苯基噻唑-4-羰基-甲硫氨酸甲酯把中間產(chǎn)物9c溶于甲醇(5ml)中，把溶于最少量水的NaOH(344毫克，8.61毫摩爾)的水溶液加到溶液中。溶液在40℃攪拌1小時(shí)，減壓除去溶劑。剩余物于EtOAc(20毫升)與5％的檸檬酸(20毫升)之間分配。EtOAc層用MgSO4干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。剩余物溶于THF(10毫升)中，把HOSu(330毫克，2.87毫摩爾)，HCl-Met-OMe(573毫克，2.87毫摩爾)，NMM(316毫克，2.87毫摩爾)及DCC(591毫克，2.87毫摩爾)加到溶液中。溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，并減壓濃縮。剩余物以EtOAc(25毫升中)溶解，用5％檸檬酸洗滌一次，用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次。溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到590毫克(43％)的產(chǎn)品。質(zhì)譜502.2MNa+,480.4MH+。
e.2-(((2-(((1,1-二甲基乙氧基)羰基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫代)丙基)氨基)甲基)-5-苯基噻唑-4-羰基甲硫氨酸甲酯在氮?dú)夥蘸褪覝叵掠迷噭〣(10毫升)處理中間產(chǎn)物9d(590毫克，1.23毫摩爾)15分鐘。減壓去除溶劑。剩余物用25毫升Et2O研制兩次并傾析。剩余物溶于THF(10毫升)中，并加到由Boc-Cys(Trt)-OH(570毫克，1.23毫摩爾)。NMM(135微升，1.23毫摩爾)及iBuOCOCl(160微升，1.23毫摩爾)在-20℃下氮?dú)夥障禄旌?分鐘所產(chǎn)生的混合酐中。把NMM(135微升，1.23毫摩爾)加到混合物中，然后升到室溫。減壓以除去溶劑。剩余物以EtOAc(25毫升)溶解，并用25毫升H2O和25毫升5％的檸檬酸溶液洗滌。溶液用MgSO4干燥，濃縮，得到1.01克(100％)的白色泡沫膠。
f.2-(((2-氨基-1-氧代-3-巰基丙基)氨基)甲基)-5-苯基噻唑-4-羰基甲硫氨酸(化合物9)把中間產(chǎn)物9e(250毫克，0.30毫摩爾)溶于MeOH(2毫升)中。把溶于最少量水中的NaOH(40毫克)加到溶液中。溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓除去溶劑，剩余物溶于試劑B(10毫升)中。在氮?dú)夥蘸褪覝叵聰嚢?5分鐘，并減壓濃縮。剩余物用反相HPLC純化。合并產(chǎn)物部分并凍干，得到32毫克(20％)的化合物9，為白色固體。質(zhì)譜469 MH+。實(shí)施例10雙-1,1＇-[2-氨基-3-(8-丁基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪-6-基]-3-氧代]丙基二硫化物(化合物10)把中間產(chǎn)物3e(300毫克，0.41毫摩爾)溶于甲醇中，加入H2O(0.3毫升)。加入碘(104毫克，0.41毫摩爾)的甲醇(3毫升)溶液，攪拌混合物2小時(shí)。減壓除去溶劑，并用正己烷(2×5毫升)研制剩余物。剩余物溶于EtOAc(5毫升)中，并用5％Na2S2O3溶液(10毫升)洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并濃縮成玻璃。
在N2氣氛下用93∶5∶2/Tfa∶H2O∶iPr3SiH處理玻璃15分鐘。減壓除去溶劑，剩余物通過(guò)RPHPLC純化并凍干。產(chǎn)出=48毫克(25％)。質(zhì)譜775.4MH+,388.5M2H++,NMR(DMSO-d6),(大約是5∶1的構(gòu)象體的混合物)8.5-9.0(3H,S),8.0-8.2(1H,d),7.5-7.7(1H,S),7.1-7.3(1H,t),7.0-7.1(1H,d),6.9-7.1(1H,t),5.2-5.6(1H,t),4.8-5.0(1H,t),3.6-4.7(1H,M),3.8-4.0(3H,S),3.2-3.5(2H,M),1.2-1.7(4H,M),0.8-1.0(3H,t)。實(shí)施例11:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物11)化合物11以類似于實(shí)施例3的方法制備，但在步驟a中用Boc-L-亮氨酸代替Cbz(L)-正亮氨酸，并在步驟c中以9∶1/Tfa∶H2裂解Boc基團(tuán)代替催化氫化。質(zhì)譜389.1MH+。核磁共振(300MHz,DMSO-d6)8.6-8.8(3H,s),8.1-8.2(1H,d),7.9-8.1(1H,S),7.3-7.5(1H,t),7.1-7.3(1H,d),7.0-7.1(1H,T),5.9-6.1(1H,d),4.7-4.8(1H,S),4.5-4.7(1H,d),4.3-4.4(1H,d),4.1-4.3(1H,t),3.9-4.0(3H,S),3.8-4.0(1H,T),3.3-3.5(1H,t),2.8-3.1(2H,M),1.9-2.2(2H,M),1.7-1.8(1H,M),1.0-1.2(3H,f),0.8-1.0(3H,t)。實(shí)施例12雙-1,1＇-[2-氨基-3-(2-(2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪-7-基]-3-氧代]丙基二硫化物(化合物12)化合物12通過(guò)類似于實(shí)施例10的方法制備，但用中間產(chǎn)物11e代替中間產(chǎn)物3e。質(zhì)譜388.5M2H++,775.4MH+。核磁共振(300MHz,DMSO-d6)8.7-9.2(3H,S),8.1-8.2(1H,d),7.9-8.1(1H,S),7.3-7.5(1H,t),7.1-7.3(1H,d),7.0-7.2(1H,t),5.9-6.1(1H,d),4.8-5.0(1H,S),4.5-4.7(1H,d),4.3-4.5(1H,d),4.1-4.3(1H,t),3.8-4.1(1H,M),3.8-4.0(3H,S),3.2-3.5(2H,M),1.8-2.2(2H,M),1.7-1.9(1H,M),1.0-1.2(3H,d),0.8-1.0(3H,d)。實(shí)施例13:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-乙氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物13)a.中間產(chǎn)物3c(2.54克，8.50毫摩爾)溶于THF(15毫升)，在室溫下滴加入1M甲硼烷的THF(34.0毫升，34.0毫摩爾)溶液，歷時(shí)10分鐘。溶液回流2小時(shí)，室溫過(guò)夜，滴加4N的HCl(25毫升)溶液，所得混合物回流加熱1小時(shí)?；旌衔餄饪s至水液，仔細(xì)加入NaHCO3固體使成堿性，用EtOAc(2×25毫升)提取。EtOAc層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并濃縮成油。加入5％HCl溶液(25毫升)，混合物濃縮成固體。固體從甲醇和乙醚中重新結(jié)晶出來(lái)，得到2.72克(89.5％)的二鹽酸鹽。質(zhì)譜286.2。熔點(diǎn)范圍=242-247℃。
b.將中間產(chǎn)物13a(850毫克，2.37毫摩爾)于二氯甲烷和飽和NaHCO3溶液之間進(jìn)行分配，二氯甲烷層用Na2SO4干燥，并過(guò)濾。加入1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液，所得混合物回流加熱1個(gè)小時(shí)。反應(yīng)冷卻后，傾入飽和NaHCO3溶液(25毫升)中。二氯甲烷層用Na2SO4干燥并過(guò)濾。加入二碳酸二叔丁酯(523毫克，2.40毫摩爾)，室溫下攪拌混合物過(guò)周末。蒸去溶劑，以70∶30/正己烷∶乙酸乙酯為洗脫液用硅膠柱色譜法純化所得的油。產(chǎn)出=700毫克(80％)，為清油狀。質(zhì)譜372.2(MH+)。
c.受保護(hù)的中間產(chǎn)物(13b)(600毫克，1.62毫摩爾)溶于THF(10毫升)中，在N2下室溫中滴加NaH(60％在油中，120毫克，3.0毫摩爾)的THF(10毫升)溶液。反應(yīng)攪拌15分鐘，加入乙基碘(400微升，5.00毫摩爾)。把混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后減壓濃縮。加入飽和的NaHCO3溶液(10毫升)，產(chǎn)物用乙醚(2×20毫升)提取。蒸發(fā)掉乙醚，剩余物以3∶1/正己烷∶乙酸乙酯為洗脫流用硅膠柱色譜法純化。產(chǎn)出=410毫克(64％)的醚。質(zhì)譜400.3(MH+)。熔點(diǎn)范圍=103-109℃。
d.中間產(chǎn)物(13c)用90％的TFA/H2O(2毫升)處理0.5小時(shí)，濃縮以除去BOC基團(tuán)。以分別類似于1e和1f的方法與Boc-(L)-Cys(Trt)-OH偶合和去保護(hù)，這樣以得到化合物13。質(zhì)譜403.2(MH+)。核磁共.振(300MHz,DMSO-d6)8.4-8.7(3H，寬s),7.9-8.0(1H,s),7.75-7.9(1H,d),7.15-7.3(1H,t),7.0-7.1(1H,d),6.85-7.0(1H,t),5.7-5.85(1H,m),4.65-4.8(1H，寬s),4.45-4.6(1H,d),4.3-4.4(1H,d,d),4.1-4.25(1H,m),3.75-3.95(1H,m),3.1-3.3(1H,m),2.8-3.1(2H,m),1.9-2.15(2H,m),1.2-1.5(4H,m),0.8-1.0(3H,t)。實(shí)施例14:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-羥苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物14)。
a.將中間產(chǎn)物13a(179毫克，0.50毫摩爾)在二氯甲烷和飽和NaHCO3溶液之間進(jìn)行分配，二氯甲烷層用Na2SO4干燥并過(guò)濾。加入1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液，所得的混合物回流加熱1小時(shí)。反應(yīng)冷卻后傾入飽和NaHCO3溶液(25毫升)中。二氯甲烷層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，洗滌，得到脫甲基的粗產(chǎn)品，呈樹(shù)膠狀。這種物質(zhì)不經(jīng)純化即可使用。
b.以分別類似于1e和1f的方法完成與Boc-(L)-Cys(Trt)-OH的偶合及去保護(hù)，得到化合物14。質(zhì)譜403.2(MH+)。核磁共振(300MHz,DMSO-d6)8.55-8.8(3H，寬s),8.1-8.2(1H,d),7.85-7.95(1H,s),7.35-7.45(1H,t),7.15-7.25(1H,d),7.0-7.15(1H,t),5.85-6.0(1H,d,d),4.65-4.8(1H，寬s),4.55-4.7(1H,d,d),4.15-4.3(2H,q),4.1-4.2(1H,m),3.8-3.95(1H,m),3.3-3.5(1H,t),2.15-2.3(1H,m),1.95-2.15(1H,m),1.4-1.5(3H,t),1.2-1.5(4H,m),0.8-1.0(3H,t)。實(shí)施例15:2-(1-(N-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-N-甲基)-氨基戊基-5-(2-甲氧基苯基)咪唑(化合物15)化合物15以類似于實(shí)施例8的方法制備，但在步驟1a中用2-溴-2＇-甲氧基苯乙酮替代2-溴苯乙酮。質(zhì)譜377.1MH+,核磁共振(300MHz,CD3CO2D)7.8-7.9(1H,s),7.65-7.75(1H,d,d),7.4-7.55(1H,m),7.14-7.2(1H,d),7.05-7.14(1H,t),5.6-5.8(1H,t),4.8-4.9(1H,t),3.9-4.0(3H,s),3.25-3.35(3H,s),3.05-3.25(2H,m),2.2-2.4(2H,m),1.2-1.6(4H,m),0.8-1.0(3H,t)。實(shí)施例16雙-1,1＇- [2-(1-(N-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-N-甲氨基)戊基]-5-(2-甲氧基苯基)咪唑]二硫化物(化合物16)化合物16以類似于實(shí)施例10的方法制備，但用化合物15替代中間產(chǎn)物3e。質(zhì)譜751.5MH+。核磁共振(300MHz,CD3CO2D)7.75-7.85(1H,s),7.65-7.75(1H,d,d),7.35-7.5(1H,m),7.1-7.2(1H,d),7.0-7.1(1H,t),5.5-5.6(1H,t),4.8-4.95(1H,t),3.9-4.1(3H,s),3.3-3.5(2H,m),3.2-3.3(1H,s),2.2-2.4(2H,m),2.0-2.2(乙酸酯信號(hào))，1.2-1.6(4H,m),0.8-1.0(3H,t)。實(shí)施例17:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物17)。
a.1＇-萘乙酮(10.2克，60.0毫摩爾)和0.1毫升濃縮HCl溶于乙酸(100毫升)，攪拌滴加溴(9.6克，60.0毫摩爾)，歷時(shí)3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)，干燥至恒重。產(chǎn)品不需進(jìn)一步純化即可利用。
b.化合物17以類似于實(shí)施例1的方法制備，但用Cbz-(L)-亮氨酸替代Cbz-(L)-正亮氨酸，在步驟1a中用中間產(chǎn)物17a代替2-溴苯乙酮，并在步驟d中用1M的BH3/THF還原內(nèi)酰胺中間產(chǎn)物。質(zhì)譜409.2MH+。核磁共振(300MHz,DMSO-d6)8.5-8.9(3H,s),8.1-2.25(1H,d),7.9-8.15(3H,m),7.7-7.8(1H,d),7.5-7.7(3H,m),5.8-6.1(1H,d),4.7-4.85(1H,s),4.55-4.75(1H,d),4.2-4.45(2H,m),3.85-4.05(1H,m),3.0-3.4(10H,H2O),2.9-3.1(2H,q),1.9-2.2(1H,t),1.7-1.9(2H,m),1.0-1.2(3H,d),0.8-1.0(3H,d)。實(shí)施例18:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1-甲基丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物18)。
化合物18以類似于實(shí)施例3的方法制備，但在步驟a中用的是Cbz-(L)-異亮氨酸代替Cbz-(L)-正亮氨酸，質(zhì)譜389.3MH+。核磁共振(300MHz,DMSO-d6)8.5-8.9(3H,s),8.05-8.2(1H,d),7.9-8.05(1H,s),7.35-7.5(1H,t),7.15-7.25(1H,d),7.0-7.15(1H,t),5.65-5.85(1H,d),4.65-4.8(1H,s),4.5-4.65(1H,d,d),4.3-4.45(1H,d,d),3.9-4.0(3H,s),3.8-4.0(1H,m),3.2-3.7(8H,H2O),2.8-3.0(2H,m),2.2-2.4(1H,m),1.4-1.6(1H,m),1.15-1.35(1H,m),1.0-1.15(3H,d),0.8-0.95(3H,t)。實(shí)施例19雙-1,1＇- 7-[2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基-(2-(1-萘基)-8-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪-7-基)二硫化物(化合物19)。
化合物19以類似于實(shí)施例10的方式制備，只是用化合物17替代了中間產(chǎn)物3e。質(zhì)譜815.5MH+，核磁共振(300MHz,DMSO-d6)8.7-9.2(3H,s),8.15-8.3(1H,s),8.0-8.1(2H,m),7.85-8.0(1H,s),7.7-7.8(1H,d),7.5-7.7(3H,m),5.8-6.0(1H,s),4.8-5.0(1H,s),4.5-4.54(1H,d),4.4-4.5(1H,d),4.2-4.4(1H,t),3.9-4.1(1H,t),3.0-3.9(12H,m H2O遮蔽了信號(hào)),2.0-2.2(1H,t),1.7-2.0(2H,m),1.0-1.2(3H,d),0.85-1.0(3H,d)。
實(shí)施例20雙-1,1＇- [7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(甲氧基苯基)-8-(1-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪]二硫化物(化合物20)。
化合物20以類似于實(shí)施例10的方法制備，但用化合物18代替中間產(chǎn)物3e。質(zhì)譜775.5MH+。核磁共振(300MHz,DMSO-d6)8.7-9.0(3H,s),8.05-8.15(1H,d),7.9-8.1(1H,s),7.35-7.5(1H,t),7.15-7.25(1H,d),7.0-7.15(1H,t),5.65-5.85(1H,d),4.8-5.0(1H,s),4.45-4.6(1H,d),4.35-4.5(1H,d),4.2-4.35(1H,m),3.8-4.1(1H,m),3.8-3.9(3H,s),3.4-3.8(10H,H2O),3.2-3.4(2H,d),2.2-2.4(1H,m),1.4-1.65(1H,m),1.15-1.35(1H,m),1.0-1.15(3H,d),0.8-0.95(3H,t)。實(shí)施例21:S-(二甲基乙基)-S＇-(2-氨基-3-氧代-3(8-丁基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪-7-基]丙基]二硫化物(化合物21)化合物21以類似于實(shí)施例3的方法制備，但在步驟e中用Fmoc-(L)-Cys(tBus-)OH，以及用三(氨基乙基)胺(1.5毫升/毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升/毫摩爾)溶液在室溫下處理0.5小時(shí)以完成最終去保護(hù)。產(chǎn)物用制備反相柱色譜純化以提供純化合物21。質(zhì)譜477.3MH+，核磁共振(300MHz,DMSO-d6,90℃)8.0-8.1(1H,d),7.4-7.5(1H,s),7.1-7.3(1H,t),7.0-7.1(1H,d),6.9-7.0(1H,t),5.4-5.55(1H,s),4.3-4.7(1H,m),4.1-4.3(1H,d),3.8-4.1(7H,m),3.0-3.2(2H,m+H2O),2.8-2.9(1H,d,d),2.1-2.3(2H,m),1.7-2.1(2H,m),1.2-1.7(13H,m),0.8-1.0(3H,t)。實(shí)施例22:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物22)a.把2＇-甲基苯乙酮(25.0克，186毫摩爾)溶于冰乙酸(250毫升)中，并加入濃鹽酸(250μL)，隨后滴加溴(9.6毫升，186毫摩爾)，歷時(shí)15分鐘?；旌衔飻嚢?小時(shí)，減壓濃縮。剩余物用乙醚吸收，用飽和NaHCO3溶液洗滌。醚層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮得到38.0克(96％)粗產(chǎn)物2-溴-2＇-甲基苯乙酮，不需進(jìn)一步純化即可使用。
b.化合物22以類似于實(shí)施例3的方法制備，但在步驟a中用2-溴-2L甲基苯乙酮替代了2-溴-2＇-甲氧基苯乙酮。質(zhì)譜373.2MH+，核磁共振(300MHz,DMSO-d6)8.6-8.8(3H,s),7.9-8.0(1H,s),7.6-7.75(1H,d),7.3-7.5(3H,m),5.8-6.0(1H,d,d),4.7-4.8(1H,s),4.55-4.7(1H,d),4.3-4.44(1H,d,d),4.1-4.3(1H,m),3.8-4.0(1H,m),3.4-3.55(1H,t),2.85-3.1(2H,m),2.4-2.5(3H,s),2.0-2.3(2H,m),1.2-1.6(4H,m),0.8-1.0(3H,t)。實(shí)施例23雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪]二硫化物(化合物23)化合物23以類似于實(shí)施例10的方法制備，但用化合物23代替中間產(chǎn)物3e。質(zhì)譜743.4MH+，核磁共振(300MHz,DMSO-d6,90℃)7.6-7.8(1H,d),7.2-7.3(1H,s),7.0-7.2(3H,m),5.3-5.6(1H，寬s),4.3-4.8(1H,寬s),3.5-4.2(4H,m),3.0-3.3(2H，寬s),2.8-3.0(1H,m),2.4-2.5(3H,s),2.1-2.4(2H，寬s),1.7-2.1(2H,m),1.2-1.7(4H,m),0.8-1.0(3H,t)。實(shí)施例24:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1,1-二甲基乙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物24)化合物24以類似于實(shí)施例3的方法制備，但在步驟a中用Boc-(L)-亮氨酸代替Cbz-(L)-正亮氨酸，以及在步驟c中用三氟乙酸處理0.5小時(shí)以達(dá)成去保護(hù)。質(zhì)譜389.3MH+。核磁共振(300MHz,DMSO-d6),8.5-8.8(3H，寬s),7.95-8.1(1H,d),7.9-8.0(1H,s),7.3-7.5(1H,t),7.1-7.25(1H,d),7.0-7.15(1H,t),5.55-5.7(1H,s),4.65-4.8(1H，寬s),4.5-4.6(1H,m),4.35-4.5(1H,m),4.1-4.3(1H,m),3.9-4.1(1H,m),3.85-3.95(3H,s),3.3-3.4(1H,t),2.7-34.1(2H,m),1.0-1.2(9H,s)。實(shí)施例25:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1-甲基丙基)-2-(2-(苯基甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物25)a．中間產(chǎn)物18d(3.36克，11.8毫摩爾)溶于10毫升二氯甲烷中，并滴加1M的三溴化硼的二氯甲烷(47毫升)溶液。混合物回流加熱2小時(shí)，冷卻后傾入飽和NaHCO3溶液(25毫升)中。水層用二氯甲烷(60毫升)提取3次，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮至30毫升。加入二碳酸二叔丁酯(2.57克，11.8毫摩爾)，反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。粗產(chǎn)品用1∶1/乙酸乙酯∶正己烷為洗脫液用硅膠柱色譜法純化。得到3.31克(75％)的白色固體產(chǎn)品。
b．中間產(chǎn)物25a(850毫克，2.29毫摩爾)溶于含有氫化鈉(9.61毫克，2.4毫摩爾)的THF(20毫升)中，混合物在室溫及N2下用芐基溴(292微升，2.4毫摩爾)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜并濃縮。剩余物于二氯甲烷(30毫升)與H2O(15毫升)之間進(jìn)行分配。二氯甲烷層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。從乙醚和正己烷中結(jié)晶，得到887毫克(83.7％)的產(chǎn)品。
c．N2下室溫用90％Tfa/H2O(50毫升)對(duì)中間產(chǎn)物25b(887毫克，1.92毫摩爾)處理15分鐘。減壓除去溶劑，剩余物二氯甲烷與飽和NaHCO3溶液之間進(jìn)行分配。二氯甲烷層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。粗中間產(chǎn)物以類似于實(shí)施例1的步驟1e的方式進(jìn)行乙?；?，以類似于實(shí)施例1步驟f的方式去保護(hù)。質(zhì)譜465.3MH+。核磁共振(300MHz,DMSO-d6)8.3-8.8(3H，寬s),8.0-8.1(1H,d,d),7.8-8.0(1H,s),7.45-7.55(2H,m),7.3-7.45(4H,m),7.15-7.3(1H,d),7.0-7.15(1H,t),5.6-5.8(1H,d),5.3-5.4(2H,s),4.65-4.8(1H，寬s),4.45-4.6(1H,m),4.25-4.4(1H,m),4.1-4.25(1H,m),3.75-3.95(1H,m),3.25-3.4(1H,t),2.8-3.0(2H,m),2.15-2.4(1H,m),1.4-1.6(1H,m),1.1-1.35(1H,m),0.95-1.1(3H,d),0.8-1.0(3H,t)。實(shí)施例26:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)己基乙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物26)。
a.H-(L)-Phe-OH(10.0克，60.6毫摩爾)在乙酸(60毫升)和5％HCl水溶液(60毫升)中形成的水溶液用PtO2(430毫克)氫化直到不再消耗氫為止。減壓除去溶劑，剩余物溶于甲醇(50毫升)和水(20毫升)中。在劇烈攪拌下加入10％的NaOH溶液使pH=4.4。冷卻溶液，產(chǎn)物濾出，用水洗滌。
b.粗中間產(chǎn)物26a(60.6毫摩爾)懸浮于100毫升含有K2CO3(8.36克，60.6毫摩爾)的100毫升水中，加入Cbz-Osu(15.1克，60.6毫摩爾)的CH3CN(150毫升)溶液并在室溫下劇烈攪拌45分鐘。減壓蒸餾掉CH3CN，用乙醚洗滌水層。用濃縮HCl使水層酸化到pH=1，用乙酸乙酯(2×50毫升)提取。乙酸乙酯層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到17.27克(93％)的Cbz-(L)-環(huán)己基丙氨酸(26b)。
c.化合物26以類似于實(shí)施例3的方法制備，但在步驟a中用Cbz-(L)-環(huán)己基丙氨酸(26b)替代Cbz-(L)-正亮氨酸。質(zhì)譜429.3(MH+)。核磁共振(300MHz,DMSO-d6)8.6-8.9(3H,s),8.1-8.3(1H,d,d),7.8-8.1(1H,s),7.35-7.5(1H,m),7.15-7.25(1H,d),7.05-7.15(1H,t),6.0-6.1(1H,t),4.7-4.8(1H,m),4.55-4.7(1H,m),4.3-4.45(1H,m),4.1-4.3(1H,m),3.9-4.0(3H,s),3.8-3.95(1H,m),3.35-3.5(1H,t),2.8-3.1(2H,m),2.05-2.2(1H,d),1.9-2.1(2H,t),0.8-1.7(10H,m)。實(shí)施例27:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(1-甲基乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物27)。
化合物27以類似于實(shí)施例3的方式制備，但在步驟a中用Cbz-(L)-纈氨酸代替Cbz-(L)-正亮氨酸。質(zhì)譜375.1MH+。核磁共振(300MHz,DMSO-d6)8.6-8.8(3H，寬s),8.1-8.3(1H,d),8.0-8.1(1H,s),7.35-7.5(1H,t),7.15-7.25(1H,d),7.05-7.15(1H,t),5.6-5.8(1H,d),4.65-4.8(1H，寬s),4.5-4.7(1H,m),4.3-4.45(1H,m),4.1-4.3(1H,m),3.9-4.0(3H,s),3.8-3.95(1H,m),3.35-3.5(1H,t),2.8-3.05(2H,m),2.5-2.7(1H,m),1.1-1.2(3H,d),0.9-1.05(3H,d)。實(shí)施例28雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(1-甲基乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪]二硫化物(化合物28)化合物28以類似于實(shí)施例10的方法制備，但用化合物27代替中間產(chǎn)物3e。質(zhì)譜747.4MH+。核磁共振(300MHz,DMSO-d6)8.8-9.0(3H,寬s),8.05-8.2(1H,d),7.9-8.1(1H,s),7.35-7.5(1H,t),7.15-7.25(1H,d),7.0-7.15(1H,t),5.55-5.75(1H，寬s),4.8-5.0(1H，寬s),4.45-4.65(1H,m),4.35-4.5(1H,m),4.2-4.35(1H,m),3.85-3.95(3H,s),3.9-4.05(1H,m),3.2-3.4(2H,d),2.45-2.65(1H,m部分被溶劑遮蔽),1.05-1.2(3H,d),0.9-1.05(3H,d)。實(shí)施例29:7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2a]吡嗪(化合物29)。
a．把溴(3.19毫升，61.9毫摩爾)滴加到2＇,6＇-二甲氧基苯乙酮(11.15克，61.9毫摩爾)和濃HCl(100微升)于乙酸(50毫升)的混合物中歷時(shí)20分鐘。反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸去溶劑。剩余物溶于乙酸乙酯(100毫升)中，并用飽和的NaHCO3溶液(100ml)和飽和NaCl溶液(100毫升)洗滌。乙酸乙酯層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮或油狀(14.9克)。產(chǎn)品從乙酸乙酯和正己烷中結(jié)晶，得到4.87克(30％)的2-溴-2＇,6＇-二甲氧基苯乙酮(29a)。
b．化合物29以類似于實(shí)施例3的方法制備，但在步驟a中用2-溴-2＇,6＇-二甲氧基苯乙酮(29a)代替2-溴代苯乙酮。在三氟化硼還原內(nèi)酰胺29d時(shí)一個(gè)甲醚基團(tuán)被有效地裂解下來(lái)。質(zhì)譜405.3。實(shí)施例30雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1,1-二甲基乙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪]二硫化物(化合物30)化合物30以類似于實(shí)施例10的方法制備，但用化合物24代替中間產(chǎn)物3e。質(zhì)譜775.5(MH+)。核磁共振(300MHz,DMSO-d6)8.7-9.1(3H,寬s),8.0-8.1(1H,d),8.0-8.1(1H,d),7.8-8.0(1H,s),7.3-7.5(1H,t),7.1-7.2(1H,d),7.0-7.1(1H,t),5.55-5.65(1H,s),4.8-5.0(1H,s),4.4-4.6(2H,m),4.2-4.4(1H,m),3.9-4.1(1H,m),3.8-4.0(3H,s),3.2-3.4(2H,d),1.0-1.2(9H,s)。實(shí)施例31:2-(2-甲氧基苯基)-8-(1-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫-7-((噻唑烷-4-基)羰基)咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物31)化合物31以類似于實(shí)施例18的方法制備，但在步驟e中用Boc-(L)-硫代脯氨酸進(jìn)行偶合。質(zhì)譜401.3(MH+)。核磁共振(300MHz,DMSO-d6,90℃)8.0-8.2(1H,d),7.85-8.0(1H,s),7.3-7.5(1H,t),7.15-7.25(1H,d),7.05-7.15(1H,t),5.7-5.85(1H,d),4.75-5.0(1H,s),4.45-4.7(1H,m),4.3-4.45(2H,m),4.15-4.3(2H,m),3.9-4.0(3H,s),3.8-3.95(1H,m),3.4-3.6(1H,t),3.1-3.25(1H,m),2.25-2.45(1H,m),1.4-1.6(1H,m),1.15-1.4(1H,m),1.0-1.23(3H,t),0.8-1.0(3H,t)。
法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)人類腫瘤細(xì)胞的抗增殖活性用A-427肺癌(表達(dá)變異的Ki-ras基因)，HT-29直腸腺癌(表達(dá)野生型的ras基因)，Calu-1肺癌(表達(dá)變異的Ki-ras基因)，及MTA-PaCa前列腺癌的細(xì)胞(表達(dá)變異的Ki-ras基因)作了試驗(yàn)。這些腫瘤細(xì)胞在第0天接種到96孔的板上，在5％的CO2氣氛中保溫37℃。在第1天，用范圍在0到100微摩爾/升的濃度增加的測(cè)試化合物處理細(xì)胞96小時(shí)。最后，根據(jù)在導(dǎo)致甲形成的存活細(xì)胞中用線粒體脫氫酶對(duì)四唑鹽WST-1的裂解(細(xì)胞增殖試劑WST-1試劑盒，Boehringer Mannheim,Germany)通過(guò)比色試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)細(xì)胞增殖量。這些試驗(yàn)一式八份，重復(fù)二次。結(jié)果示于表Ⅰ，表明了與不加測(cè)試化合物的對(duì)照細(xì)胞相比抑制增殖所需的測(cè)試化合物的濃度范圍(微摩爾/升)。
表
其它具體表現(xiàn)眾所周知所說(shuō)明的發(fā)明及前面的詳細(xì)說(shuō)明都是為了描述而不是限制發(fā)明的范圍，發(fā)明由所附的權(quán)利要求的范圍來(lái)限定。其它特性、優(yōu)點(diǎn)及修飾都在權(quán)利要求范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1．一種具有化學(xué)式Ⅰ或化學(xué)式(Ⅱ)的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽
其中R1是H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基硫、或低級(jí)烷基硫，或與R2一起。形成-CH2-，-CO-，或C(CH3)2-；R2和R3分別是H、低級(jí)烷基或環(huán)烷基；R4是H2或O；R5是H、或取代或未被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基低級(jí)烷基，其中取代基是低級(jí)烷基、-O-R10,-S(O)mR10(m是0,1或2)、-N(R10)(R11)、-N-C(O)-R10、-NH2(SO2)-R10；-CO2-R10、-C(O)-N(R10)(R11)、或-(SO2)-N(R10)(R11)；R6和R7分別是H、-C(O)-NHCHR13CO2R14、或取代或未取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基低級(jí)烷基，其中取代基是OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、芳基低級(jí)烷氧基、-N(R10)R11、COOH,-C(O)N-(R10)(R11)、或鹵素、或R6與R7一起形成芳基或雜環(huán)基；R8和R9分別是H、或取代或未被取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基低級(jí)烷基，其中取代基是OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)N-(R10)(R11)、或鹵素、或R8及R9一起形成的芳基或雜環(huán)基；R10和R11分別是H、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)低級(jí)烷基，R12是NR9,S或O；R13是取代或未取代的低級(jí)烷基，其中取代基是低級(jí)烷基，-OR10,-S(Om)R10(其中m為0,1或2)或-N(R10)(R11)；以及R14是H或低級(jí)烷基。
2．一種權(quán)利要求1的化合物，其中所說(shuō)的化合物是下式的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽。
3．一種權(quán)利要求1的化合物，其中所說(shuō)的化合物是下式的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽。
4．一種權(quán)利要求2的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中的R8和R9，分別是H。
5．一種權(quán)利要求4的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R7是H。
6．一種權(quán)利要求5的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R6是取代或未被取代的芳基或環(huán)烷基，R5是取代或未被取代的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基低級(jí)烷基。
7．一種權(quán)利要求6的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R1、R2、R3分別是H。
8．一種權(quán)利要求7的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R6是苯基、1-萘基，或者是鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯基；R5是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基或者是由O-R10取代的低級(jí)烷基(其中R10是芳基)。
9．一種權(quán)利要求4的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R6是H。
10．一種權(quán)利要求9的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R7為取代或未取代的烷基或環(huán)烷基，R5是取代或未取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、或環(huán)烷基低級(jí)烷基。
11．一種權(quán)利要求10的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R1,R2和R3分別是H。
12．一種權(quán)利要求11的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R7是苯基、1-萘基，或是由鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代或未取代的苯基，R5是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基；或者是-O-R10(其中R10是芳基)取代的低級(jí)烷基。
13．一種權(quán)利要求3的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R8是H或取代或未取代的低級(jí)烷基。
14．一種權(quán)利要求13的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R6是H或-C(O)NHCHR13CO2R14。
15．一種權(quán)利要求14的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R7是取代或未取代的芳基或環(huán)烷基，R5是H或取代或未取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、或環(huán)烷基低級(jí)烷基。
16．一種權(quán)利要求15的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R1,R2，或R3分別是H,R12是S。
17．一種權(quán)利要求16的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R7是苯基或由鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代或未取代的苯基；R8是H或低級(jí)烷基，R5是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、或環(huán)烷基低級(jí)烷基，R6是H或-C(O)NHCH(CH2CH2SCH3)CO2R14。
18．一種權(quán)利要求13的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R7是H或-C(O)NHCHR13CO2R14。
19．一種權(quán)利要求18的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R6是取代或未取代的芳基或環(huán)烷基，R5是H或取代或未取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、或環(huán)烷基低級(jí)烷基。
20．一種權(quán)利要求19的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中的R1,R2,R3分別是H,R12是S。
21．一種權(quán)利要求20的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R6是苯基或是由鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代或未取代的苯基，R8是H或低級(jí)烷氧基；R8是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、或環(huán)烷基低級(jí)烷基，R7是H或-C(O)NHCHR13CO2R14。
22．一種權(quán)利要求4的化合物，其中R5是取代或未取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、或環(huán)烷基低級(jí)烷基，R6是鹵素或取代或未取代的環(huán)烷基或芳基，R7是鹵或取代或未取代的環(huán)烷基或芳基。
23．一種權(quán)利要求22的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中R1,R2和R3分別是H。
24．一種權(quán)利要求23的化合物，其中R5是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、或環(huán)烷基低級(jí)烷基；R6是苯基、萘基或由鹵素、低級(jí)烷基、或低級(jí)烷氧基取代的苯基，R7是鹵素、苯基、1-萘基、或由鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯基。
25．一種權(quán)利要求1的化合物，其中所說(shuō)化合物是下列化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(3-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-丁基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(2-羥甲基)-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-3-硫代丙基)-8-丁基-3-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；2-(1-(N-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-N-甲基)氨基戊基)-5-苯基咪唑；2-(((2-氨基-1-氧代-3-巰基丙基)氨基)甲基)-5-苯基噻唑-4-羰基甲硫氨酸；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-乙氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-羥苯基基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；2-(1-(N-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-N-甲基)-氨基戊基-5-(2-甲氧基苯基)咪唑；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1-甲基丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；S-(二甲基乙基)-s＇-[2-氨基-3-氧代-3(8-丁基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪-7-基]丙基]二硫化物；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1,1-二甲基乙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1-甲基丙基)-2-(2-(苯基甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)己基乙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(1-甲基乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2a]吡嗪；2-(2-甲氧基苯基)-8-(1-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫-7-((噻唑烷-4-基)羰基)-咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-3-溴代-8-丁基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-3-溴代-8-丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-環(huán)己基-8-(環(huán)己基甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-己基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)己基乙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)己基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(2-(4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)己基甲基)-2-苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(4-甲氧基環(huán)己基)-2-(2-甲氧基苯)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；[S-[2-氨基-3-氧代-3-(8-環(huán)己基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]-吡嗪-7-基)丙基]-s＇-環(huán)己基]二硫化物；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(4-甲氧基環(huán)己基)甲基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(順式異構(gòu)體)；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(4-哌啶基甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(2-哌啶基甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(3-哌啶基甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)己基甲基)-2-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；[S-[2-氨基-1-氧代-3-(8-環(huán)己基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪-7-基)丙基]-S＇-乙基]二硫化物；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基硫代)乙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(3-二氫吲哚甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；以及7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1-甲基咪唑-3-基)甲基-2-(2-甲氧基苯基)-8-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪；或8-(環(huán)已基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-7-(2-氧代-噻唑烷基-4-羰基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪(化合物62)；以及7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(2-苯氧基乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪。
26．一種由權(quán)利要求1的第一種化合物和第二種化合物組成的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中所說(shuō)的第一種化合物的R1和第二種化合物的R1結(jié)合在一起形成二硫鍵。
27．一種權(quán)利要求26的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，所說(shuō)的第一種和第二種化合物是相同的。
28．一種權(quán)利要求27的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中所說(shuō)的化合物是下列的化合物雙-1,1＇-[2-氨基-3-(7-丁基-2-(2-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪-6-基]-3-氧代]丙基二硫化物；或雙-1,1＇-[2-氨基-3-(2-(2-甲氧基苯基)-7-(2-甲基丙基)-4,5,6,7-四氫咪唑并[1,2a]哌嗪-6-基]-3-氧代]丙基二硫化物；雙-1,1＇-[2-(1-(N-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-N-甲氨基)戊基]-5-(2-甲氧基苯基)咪唑]二硫化物；雙-1,1＇-7-[2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基-(2-(1-萘基)-8-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪-7-基)二硫化物。雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(甲氧基苯基)-8-(1-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪]二硫化物；雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2-(2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪]二硫化物。雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(1-甲基乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪]二硫化物。雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1,1-二甲基乙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪]二硫化物；雙-1,1＇-[2-氨基-3-(8-丁基-2-環(huán)己基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪-7-基]-3-氧代丙基]二硫化物；雙-1,1＇-[2-氨基-3-(3-溴代-8-丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪-7-基]-3-氧代-丙基]二硫化物；雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-丁基-2,3-二苯-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪]二硫化物；雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(1-甲基丙基)-2-(2-(苯甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪]二硫化物；雙-1,1＇-[2-氨基-3-(2-環(huán)己基-8-(環(huán)己基甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪-7-基]-3-氧代-丙基]二硫化物；雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-己基-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪]二硫化物；雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)己基乙基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪]二硫化物；或雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(環(huán)己基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪]二硫化物；雙-1,1＇-[7-(2-氨基-1-氧代-3-硫代丙基)-8-(2-(4-甲氧基環(huán)己基)甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪]二硫化物；雙-1,1＇-[2-氨基-3-(2-(2-甲氧基苯基)-8-(2-苯氧基乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2a]吡嗪-7-基)-3-氧代丙基]-二硫化物。
29．一種方法，它用于治療患者的腫瘤或再狹窄，它包含把治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或鹽對(duì)所說(shuō)的患者給藥。
30．一種方法，它用于治療患者的腫瘤或再狹窄，它包含把治療有效量的權(quán)利要求26的化合物或鹽對(duì)所說(shuō)的患者給藥。
全文摘要
一族能抑制法呢基轉(zhuǎn)移酶活性的化合物。
文檔編號(hào)A61K31/4985GK1216545SQ97193864
公開(kāi)日1999年5月12日 申請(qǐng)日期1997年2月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月16日
發(fā)明者托馬斯·D·戈登, 巴里·A·摩根 申請(qǐng)人:生物測(cè)量公司