專利名稱：一種水包油塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗高血壓藥物塞利洛爾和桂皮油的新劑型，特別涉及一種塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物。
背景技術(shù)：
塞利洛爾(Celiprolol), 3- [3-Acetyl-4- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-phenyl]-I, l-diethyl-urea。是一種高選擇性P _受體阻滯劑,通過(guò)阻滯P I受體，擴(kuò)張血管，降低血壓。本品高選擇性地和心肌細(xì)胞膜上P I受體結(jié)合，其親和力比支氣管和血管平滑肌P 2受體強(qiáng)20 30倍。能降低休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率與心輸出量，降低運(yùn)動(dòng)時(shí)的收縮壓，抑制異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)速。對(duì)健康人，本品不能逆轉(zhuǎn)￠2受體介導(dǎo)的異丙 腎上腺素的血管舒張效應(yīng)。本品有內(nèi)在擬交感活性，不增加呼吸道阻力，擴(kuò)張外周血管，改善血液循環(huán)。本品無(wú)膜穩(wěn)定化作用也不抑制心肌收縮力，比其它無(wú)內(nèi)源擬交感活性的@受體阻滯劑引起竇性心動(dòng)過(guò)緩的可能性要小。本品能通過(guò)胎盤屏障。桂皮油中富含肉桂醛，肉桂醛通常也稱為桂皮醛，桂醛，￠-苯丙烯醛，3-苯基-2-丙烯醒。英文名稱Cinnamic aldehyde, cinnamaldehyde,旦-phenylacrolein。結(jié)構(gòu)式C6H5CHCHCHo。分子量132. 16。CAS :104-55-2。外觀無(wú)色或淡黃色液體。香氣有強(qiáng)烈的桂皮油和肉桂油的香氣，溫和的辛香氣息，香氣強(qiáng)烈持久。難溶于水、甘油和石油醇，易溶于醇、醚中。能隨水蒸氣揮發(fā)。在空氣中易氧化。有極佳的擴(kuò)張血管及降壓作用。對(duì)腎上腺皮質(zhì)性高血壓有降壓作用?，F(xiàn)在市場(chǎng)上已有如塞利洛爾片劑的降壓藥物，也有桂皮油的使用，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收不完全，另外藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上塞利洛爾作用緩慢，使得塞利洛爾和桂皮油的藥效無(wú)法得到充分利用。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種能將高效降壓的水溶性藥物塞利洛爾和脂溶性桂皮油結(jié)合起來(lái)，并且藥物分布均勻、穩(wěn)定性好、滲透性高、溶解度好、生物利用度高的塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于38. 9 80. Inm之間，平均粒徑為56. 8nm，其原料及各原料質(zhì)量百分比為
塞利洛爾1% 18%
表面活性劑15% 40%
助表面活性劑1% 18%
桂皮油1% 20%
其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與spanSO的混合物，這些表面活性劑對(duì)人體低毒、安全、無(wú)刺激。所述的助表面活性劑為無(wú)水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成，擴(kuò)大納米乳的乳區(qū)面積。 本發(fā)明的一種塞利洛爾、桂皮油納米乳通過(guò)口服給藥，極大的提高了桂皮油的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的首過(guò)效應(yīng)，促進(jìn)桂皮油的的胃腸道吸收，并創(chuàng)新性的將水溶性藥物和脂溶性藥物有機(jī)的結(jié)合起來(lái)，提高了藥物的治療能力。桂皮油為脂溶性植物油，人體對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收極其困難，納米乳基質(zhì)為桂皮油提供良好的溶解環(huán)境，口服時(shí)可經(jīng)淋巴吸收，克服首過(guò)效應(yīng)和分子通過(guò)胃腸道時(shí)的屏障。通過(guò)加入桂皮油，另一方面還提高了塞利洛爾的降壓能力，使降壓更穩(wěn)定、效果更好。本發(fā)明的塞利洛爾、桂皮油納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
I.本發(fā)明的塞利洛爾、桂皮油抗高血壓納米乳的藥物粒徑在38. 9 80. Inm之間，平均粒徑為56. 8nm，是將桂皮油中加入表面活性劑和助表面活性劑，用溶解有塞利洛爾的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的納米乳含塞利洛爾達(dá)6. 7%以上，桂皮油達(dá)10. 2%以上。2.本發(fā)明的塞利洛爾、桂皮油抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，具有良好的流動(dòng)性，服用方便。3.本發(fā)明的塞利洛爾、桂皮油抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥效、減少藥物的用量和使用次數(shù)。4.本發(fā)明的塞利洛爾、桂皮油抗高血壓納米乳藥效穩(wěn)定，耗能低。5.本發(fā)明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)
等處理。
具體實(shí)施例方式發(fā)明人給出具體制備方法實(shí)施例及使用藥效試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明藥物的效果。試驗(yàn)例I本發(fā)明塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析
本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(cè)，液滴呈類球形，分散性好，無(wú)粘連。經(jīng)馬爾文粒度分析儀檢測(cè)其直徑分布在38. 9 80. Inm之間，平均粒徑為56. 8nm。試驗(yàn)例2本發(fā)明塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析
通過(guò)以下離心試驗(yàn)、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)等觀察本發(fā)明塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。I.高速離心試驗(yàn)取適量制備好的本發(fā)明塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以15OOOr/min的轉(zhuǎn)速離心10 min,離心試驗(yàn)后,本發(fā)明塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見(jiàn)分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無(wú)色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，分別于ld、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。結(jié)果表明塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見(jiàn)分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。3.溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物裝入透明度好的無(wú)色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C)和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見(jiàn)分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。4.長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶?jī)?nèi)，置于(25±2)°C、相對(duì)濕度(60±5)%條件下12個(gè)月，分別于0、3、6、9和12個(gè)月時(shí)取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析方法，計(jì)算塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗(yàn)結(jié)果表明在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下，塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見(jiàn)分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的塞利洛爾和桂皮油含量隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低，其含量一時(shí)間變化曲線提供的線性回歸方程，計(jì)算出塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物的有效期為37. 15個(gè)月(以時(shí)間短者為標(biāo)準(zhǔn))。試驗(yàn)例3大鼠尾部測(cè)壓法測(cè)定塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物(實(shí)施例I)的藥效(與桂皮油和市售塞利洛爾片對(duì)比)
SHR大鼠40只隨機(jī)分為4組，每組10只，分別設(shè)為塞利洛爾片，桂皮油組，塞利洛爾、桂皮油納米乳組和陽(yáng)性空白組，前三組分別給予塞利洛爾片混懸液、桂皮油和塞利洛爾、桂皮油納米乳各15mg/kg*d，溶于飲水中給藥，I次/d，連續(xù)12周。WKY大鼠10只為正常對(duì)照組，SHR大鼠10只陽(yáng)性對(duì)照組不給藥物，正常飲水。測(cè)量各組大鼠尾動(dòng)脈血壓。鼠齡為6周時(shí)(即用藥前)測(cè)壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測(cè)壓I次，以后每隔一周測(cè)I次血壓，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。結(jié)果見(jiàn)表I。表I各組大鼠SBP的比較(X土s，n=10) _
權(quán)利要求
1.一種水包型索他洛爾、杜仲籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，其原料及其質(zhì)量百分比為索他洛爾1% 18% 表面活性劑15% 40% 助表面活性劑0 25%杜仲籽油1% 25% 其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物； 所述的助表面活性劑為無(wú)水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種索他洛爾、杜仲籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，該藥的粒徑介于67. 3 101. 9nm之間。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種水包油型塞利洛爾、桂皮油納米乳抗高血壓藥物，其原料及各原料的質(zhì)量百分比為塞利洛爾1％～18％，表面活性劑15％～40％，助表面活性劑1％～25％，桂皮油1％～20％，其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100％。本納米乳乳滴顆粒小、分布均勻、粘度小、流動(dòng)性好。納米乳劑型將水溶性藥物塞利洛爾和脂溶性的桂皮油有機(jī)的結(jié)合起來(lái)，提高了桂皮油的溶解及滲透能力，增加了塞利洛爾的穩(wěn)定性和藥效。塞利洛爾和桂皮油制備成納米乳劑型后，結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，明顯增加了抗高血壓的效果，延長(zhǎng)其藥物的半衰期，減少了給藥次數(shù)。
文檔編號(hào)A61K9/107GK102716185SQ20121022129
公開(kāi)日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2012年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月30日
發(fā)明者向高青, 孫江宏, 歐陽(yáng)五慶 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)