專利名稱：一種防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，尤其涉及一種防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物。
背景技術(shù)：
神經(jīng)性疼痛是指由中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性病變或功能障礙而引起的疼痛綜合征。可由外傷或/和疾病致末梢神經(jīng)、脊髓后根、脊髓及其以上中樞神經(jīng)某些部位損傷而引發(fā)。根據(jù)神經(jīng)損傷的病因、性質(zhì)和程度不同，在臨床上分為中樞神經(jīng)疼痛和外周神經(jīng)損傷所致的周圍神經(jīng)疼痛兩大類。中樞神經(jīng)疼痛簡(jiǎn)稱中樞痛，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛傳導(dǎo)通路發(fā)生損害或功能障礙而引起的原發(fā)性疼痛，常見于脊髓的創(chuàng)傷或腦血管疾病，多發(fā)性硬化癥和腫瘤等。周圍神經(jīng)疼痛系外傷、缺血、壓迫、感染、炎癥、代謝等因素?fù)p傷外周神經(jīng)所致， 如幻肢痛，帶狀皰疹后神經(jīng)痛，多發(fā)性神經(jīng)炎，糖尿病性周圍神經(jīng)痛等。據(jù)估計(jì)，這種疾病正折磨著全球2. 8%-4. 7%的人口，流行病學(xué)顯示普通人群的發(fā)生率為6%-7. 7%。糖尿病神經(jīng)痛和帶狀皰疹后繼發(fā)疼痛是成人神經(jīng)痛最普遍的形式，發(fā)生率分別為13%-37%和10%-40%，隨著人口的老齡化發(fā)生率更高，年發(fā)病率為12/10萬。神經(jīng)性疼痛綜合征在老年人中的發(fā)病率不斷提高一方面是癌癥、HIV、糖尿病和其它經(jīng)常引發(fā)神經(jīng)性疼痛的疾病患者中長(zhǎng)期存活的病人增多；另一方面，藥物和外科手術(shù)治療腫瘤和其它疾病時(shí)也可以產(chǎn)生神經(jīng)性疼痛。發(fā)病時(shí)患者通常有灼燒般疼痛、有刺痛感或有如電擊的痛感，非常劇烈，如刀剜般的劇痛。這種痛感，是突然地發(fā)作，痛的部位及其范圍，限于該神經(jīng)的支配領(lǐng)域。發(fā)作時(shí)，壓下神經(jīng)靠近表皮的部位，就會(huì)感到劇烈的疼痛。神經(jīng)性疼痛會(huì)對(duì)患者的生活產(chǎn)生重大的影響，它奪去了很多人的工作、走路甚至穿衣的能力。目前市場(chǎng)上沒有一種安全有效的藥物能緩解這類患者的痛苦。治療多用抗驚厥藥、阿片類藥物、和抗抑郁藥物治療，但多數(shù)產(chǎn)品并不是專門針對(duì)神經(jīng)性疼痛的，大多數(shù)對(duì)大部分患者無效或只能適度緩解疼痛，且會(huì)引起不良反應(yīng)。因此，提高神經(jīng)性疼痛的治療與預(yù)防水平、改善神經(jīng)性疼痛病人生活質(zhì)量，開發(fā)防治神經(jīng)性疼痛的藥物意義重大。木蘭花堿(magnoflorine):又稱唐松草堿，玉蘭堿，洋玉蘭堿等。其碘化物(C20H40 ·ΙΝ04)結(jié)晶體(由甲醇+丙酮中)，分解點(diǎn)248 249。。。旋光度+220. I。(甲醇)。天然存在于毛茛科植物粗果唐松草的根街植物中?？苫瘜W(xué)合成制得。本品具有抗炎、降壓、抗生育等作用。含有本品的配方有殺蟲作用。本品的碘化物具有抗微生物和細(xì)胞毒作用。毛茛苷(ranunculin):是一種僅存在于毛茛科植物中的特殊成分,具有α, β不飽和的Y-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，分布在毛茛屬、銀蓮花屬和鐵線蓮中

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服背景技術(shù)的不足，提供一種療效顯著、安全無毒副作用的防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的制成該防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為木蘭花堿1-10重量份毛茛苷5-10重量份
上述藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成各種劑型，如注射劑、片劑、膠囊齊U、顆粒劑、口服液、滴丸、微丸等。本發(fā)明方中木蘭花堿具有很好的抗炎止痛作用，毛茛苷具有舒經(jīng)通絡(luò)功效，二者合用，相互增強(qiáng)藥力，在藥效學(xué)上相互促進(jìn)、相互依賴的作用。本發(fā)明組合物具有祛風(fēng)止痛、活血通絡(luò)的功效，對(duì)治療各種神經(jīng)性疼痛，如根性神經(jīng)性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)末梢炎等癥療效顯著。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物
防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為
木蘭花堿I重量份毛茛苷5重量份。實(shí)施例2 :防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物
防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為
木蘭花堿10重量份毛茛苷10重量份。 實(shí)施例3 :防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物
防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為
木蘭花堿4重量份毛茛苷5重量份。實(shí)施例4 :防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物
防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為
木蘭花堿6重量份毛茛苷7重量份。實(shí)施例5 :防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物制劑
防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為
木蘭花堿1-10重量份毛茛苷5-10重量份。上述藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成各種劑型，如注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、滴丸、微丸等。本發(fā)明的藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果如下
實(shí)驗(yàn)例I、對(duì)谷氨酸致PC12細(xì)胞損傷的影響試驗(yàn)研究
I.試驗(yàn)材料 1.1藥物及試劑 樣品實(shí)施例1-4組合物。細(xì)胞系PC12細(xì)胞系((來源Ratty s norvegicy s腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，南京凱基生物科技發(fā)展有限公司提供。)。試劑H-DMEM細(xì)胞培養(yǎng)基(Hyclone，賽默飛世爾生物化學(xué)制品北京有限公司)；胎牛血清(以色列Bioind);胰酶細(xì)胞消化液(碧云天)，青霉素鏈霉素混合液雙抗，注射用順鉬(齊魯制藥有限公司)，檸檬酸鹽緩沖液(北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司)，多聚甲醛(solarbio), L-谷氨酸(Klonetech, Japan)。I. 2試驗(yàn)儀器
立式壓力蒸汽滅菌鍋(LDZX-50FBS，上海申安)；雙人單面凈化工作臺(tái)(SW-CJ-1C，蘇州凈化)；二氧化碳培養(yǎng)箱(ΒΒ16μ ν/ΒΒ5060μ V，HERAEy S);臺(tái)式離心機(jī)(H3，Sigma);酶標(biāo)儀(Μμ ltiskan ΜΚ3, Thermo Scientific);電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(101,上海鵬順科學(xué)儀器有限公司)；倒置顯微鏡(XDS-1B，重慶光學(xué)儀器廠)；水浴恒溫振蕩器(SHZ-82，金壇市醫(yī)療儀器廠)；移液器(Gilson, Eppendorf);培養(yǎng)瓶(Corning) ；96 孔板(Costar, μ SA) 2.試驗(yàn)方法
以谷氨酸制備PC12細(xì)胞化學(xué)損傷模型，采用噻唑藍(lán)(MTT)法于570nm處測(cè)定吸收值，觀察候選藥物對(duì)PC12細(xì)胞損傷的修復(fù)作用。使用S0D、NO、LDH、MDA試劑盒檢測(cè)各指標(biāo)含量，闡明各藥的作用機(jī)理。造模30mmol/l的谷氨酸(此為加樣終濃度，溶于不完全培養(yǎng)基中)作用于PC12細(xì)胞 24h。 分組空白組、化學(xué)損傷模型組、化學(xué)損傷+藥物組 3.試驗(yàn)內(nèi)容。3. I細(xì)胞培養(yǎng)
從超低溫冰箱中取凍存的PC12細(xì)胞復(fù)蘇于培養(yǎng)瓶中，以含10%胎牛血清的H-DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)。待PC12細(xì)胞生長(zhǎng)至80%融合時(shí)，以0. 25%的胰酶細(xì)胞消化液(含0. 0296EDTA)進(jìn)行消化，以IX 104個(gè)細(xì)胞每孔接種于96孔板中，調(diào)零孔不加細(xì)胞。3. 2細(xì)胞損傷
待96孔板中的細(xì)胞長(zhǎng)滿單層后，棄掉培養(yǎng)基，無菌PBS液清洗2遍，除調(diào)零組、空白對(duì)照組外，每孔加入終濃度為30mmol/l的谷氨酸(溶于不完全培養(yǎng)基中)于培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)24h，即造成PC12細(xì)胞損傷模型。3. 3加藥修復(fù)
棄掉培養(yǎng)基，用無菌PBS液清洗2遍，給藥組每孔分別加入含篩選藥物終濃度依次為100 μ g/ml、10 μ g/ml、I μ g/ml的DMEM培養(yǎng)基100 μ I,每個(gè)濃度的藥物加6孔。以不含藥物的DMEM培養(yǎng)基為空白對(duì)照組。然后將細(xì)胞置入37°C、5%C02培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)24h。3. 4指標(biāo)測(cè)定
3. 4. I MTT法測(cè)定細(xì)胞存活率
棄掉培養(yǎng)基后每孔加入100 μ I無血清DMEM培養(yǎng)基，再于每孔加入5mg/mlMTT溶液20 μ I于培養(yǎng)箱內(nèi)避光反應(yīng)4 h。棄掉培養(yǎng)基加入100 μ 1DMS0用酶標(biāo)儀于570nm測(cè)定OD值，計(jì)算細(xì)胞存活率；
3.4.2 SOD、LDH含量測(cè)定
給藥后24小時(shí)用無菌管收集細(xì)胞上清液，離心20分鐘(2000r/min)，仔細(xì)收集上清液，按試劑盒說明書操作測(cè)定LDH含量；
給藥后24小時(shí)棄去上清，加2%Trion-100X，于4°C靜置12小時(shí)后混勻細(xì)胞懸液，離心20分鐘(2000r/min)，仔細(xì)收集上清液，按試劑盒說明書操作測(cè)定SOD含量。4.試驗(yàn)結(jié)果
所有數(shù)據(jù)以X±SD表示，單因素方差分析及LSD多組均數(shù)兩兩比較組間差異的顯著性，P〈0. 05為差異顯著。4. I對(duì)損傷的PC12細(xì)胞存活率的影響
表I各實(shí)施例對(duì)PC12細(xì)胞存活率的結(jié)果(n=10)
權(quán)利要求
1.一種防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合物的原料藥的組成和重量份為 木蘭花堿1-10重量份毛茛苷5-10重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述一種防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合物的原料藥的組成和重量份為 木蘭花堿10重量份毛茛苷10重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述一種防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合物的原料藥的組成和重量份為 木蘭花堿4重量份毛茛苷5重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述一種防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合物的原料藥的組成和重量份為 防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為 木蘭花堿6重量份毛茛苷7重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4所述一種防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物，可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成各種劑型，如注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、滴丸、微丸等。
6.如權(quán)利要求I所述的一種防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物，其特征在于用于治療神經(jīng)性疼痛，包括三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、根性神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)末梢炎坐寸ο
全文摘要
本發(fā)明公開了一種防治神經(jīng)性疼痛的藥物組合物，本發(fā)明藥物是以木蘭花堿和毛茛苷為原料藥，配比而成，可按常規(guī)制劑工藝制成各種劑型，本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種治療神經(jīng)性疼痛療效顯著、安全的藥物組合物，本發(fā)明所提供的藥物制備方法簡(jiǎn)單，成本低，臨床試驗(yàn)證實(shí)該藥物對(duì)用于治療神經(jīng)性疼痛，包括三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、根性神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)末梢炎等具有顯著的臨床療效。
文檔編號(hào)A61P25/02GK102920726SQ201210361888
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月26日
發(fā)明者孔倩倩 申請(qǐng)人:濟(jì)南星懿醫(yī)藥技術(shù)有限公司