專利名稱：脂肪酸的安全給藥的方法
本以明涉及脂肪酸，特別是n-6和n-3系列脂肪酸以及共軛脂肪酸的安全靜脈內(nèi)給藥的方法。
脂肪酸具有許多治療作用。這特別適合于n-6和n-3系列的必需脂肪酸。不同的脂肪酸對各種疾病包括炎癥疾病、癌癥、傳染病特別是病毒傳染病、精神疾病、心血管疾病、糖尿病、免疫疾病、腎疾病、生殖疾病、骨質(zhì)疏松癥和鈣代謝疾病以及皮膚疾病都可具有理想的作用。脂肪酸治療的可能的應(yīng)用已描述在文獻中(例如HorrobinDF，ReviewsinContemporaryPharmacotherapy1卷，1期中的“Omega-EssentiaIFattyAcids”，編輯DFHorrobin，Wil-ey-Liss，NewYork，1990;和該申請人的許多在先專利申請)。
雖然在各種類型的治療中已經(jīng)提出了許多不同的脂肪酸，特別重要的是，以游離脂肪酸或以各種衍生物如鹽、酯、甘油酯、酰胺和磷脂的形式應(yīng)用n-6和n-3系列脂肪酸。脂肪酸的鋰鹽具有特別重要的意義，因為在各種情況下，它們具有的性質(zhì)使其具有特殊的價值，參見例如USP4，328，243、EP0068854(USP4，386，072)、EP0085579、EP0234733(USP4，753，964和4，810，497)、EP0289204、EP0305097和UK2222080，這些專利文獻論述了以不同的形式包括鋰鹽本身的形式的鋰與EFA的應(yīng)用。
在體內(nèi)的主要系列的多不飽和脂肪酸的轉(zhuǎn)化途徑如下述的表1所示上述途徑通常是不可逆的，在人體內(nèi)n-3和n-6系列的酸也是不可互變的。
表1
就性質(zhì)來說，全順式構(gòu)型的酸被系統(tǒng)命名為相應(yīng)的十八烷酸、二十烷酸或二十二烷酸的衍生物，如△-9，12-十八碳二烯酸或△-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸，但更方便的是數(shù)字命名，如相應(yīng)地182n-6或226n-6。也可以使用起首字母，對205n-3酸(eicosapentaenoicacid)為EPA或?qū)?26n-3酸(docosohexaenoicacid)為DHA，但是，當存在相同鏈長和不飽和度的n-3和n-6酸時便不適合這樣使用，例如225酸。在n-6系列中近乎通用和俗名如上所示。在n-3系列中只有183n-3具有通用的俗名α-亞麻酸，不過名稱stearidonicacid已開始用于184n-3酸，而名稱二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸也照此已被使用。對于亞麻酸的α-異構(gòu)體的描述早于γ-亞麻酸，而且在文獻特別是較早的文獻中僅僅提到亞麻酸，指的便是α-酸。
對于某些實際應(yīng)用來說，最好是將脂肪酸的最大容許濃度引入體內(nèi)。這特別是在具有癌癥和具有急性病毒傳染的情況下，但其可出現(xiàn)于許多治療情況下，某些脂肪酸特別是多不飽和脂肪酸和尤其是n-6和n-3系列脂肪酸在不損害正常細胞的濃度下能夠殺死癌細胞，類似的脂肪酸也能夠殺死病毒特別是被膜病毒，其中它們是通過破壞病毒的脂類膜而部分地起作用。
近來，我們和其他人已發(fā)現(xiàn)，具有不飽和雙鍵的其他脂肪酸，特別是具有C-10鏈長或更長鏈長的共軛脂肪酸在不損害正常細胞的濃度下在殺死癌細胞方面也可具有選擇的作用(例如，CorneilliusA.S，YerramN.R，CratzD.A，SpectorA.A，CancerResearch516025-6030，1991)。共軛作用被定義為在碳鍵中的一系列交替的單鍵或雙鍵(例如，HopkinsCY，TopicsinLipidChemistry337-87，1972)。雙鍵可以以順式構(gòu)型或反式構(gòu)型存在。這與必需脂肪酸不同，而在所說的必需脂肪酸中，所有的雙鍵必需以順式構(gòu)型存在。共軛脂肪酸可以具有2個或多個雙鍵不飽和鍵，但似乎是具有3個或4個這樣的雙鍵可以是特別有效的。許多具有這種共軛特性的脂肪酸都是已知的(例如Hopkins)。十八碳四烯酸(184，9順式，11反式，13反式，15順式)和α-桐酸(183，9順式，11反式，13反式)是很好的實例。正如必需脂肪酸那樣，這些脂肪酸抗癌細胞的效能可能取決于它們不尋常的易于氧化的作用。
在這些和其他嚴重的疾病的情況下，最好是在體液內(nèi)使脂肪酸盡可能長時間達到高濃度。這最好可通過靜脈內(nèi)給藥來達到。然而，在足夠高的濃度下脂肪酸和其鹽會破壞所有細胞膜，無論是正常細胞還是異常細胞。這很清楚是有害的，并使脂肪酸很難在靜脈內(nèi)輸送。
多年來我們已涉及了脂肪酸和其鹽對動物和人類的靜脈內(nèi)給藥。我們已發(fā)現(xiàn)，對正常細胞的損害可容易地通過對紅細胞的破壞來測定。在血液中的血紅蛋白(Hb)通常完全保持在紅細胞中，并且沒有任何血紅蛋白存在于血漿中，因此，血紅蛋白通常不存在尿中。然而，當足夠量的脂肪酸在血液中時，某些紅細胞分裂，結(jié)果使血紅蛋白滲漏到血液中，然后進入到尿中。而這主要表示對健康的損害，并且需要終止靜脈內(nèi)注入脂肪酸直到在尿中不再能檢測出血紅蛋白時才可在較低劑量下安全地再開始注入脂肪酸。
通過控制脂肪酸的藥物(以劑量/kg為基)不容易預(yù)防溶血，不同的個人以不同的方式和不同的速率代謝脂肪酸，以致使有些時候溶血可在比預(yù)期的低得多的注入速率下發(fā)生，而在另一些時候甚至在很高的劑量下也不發(fā)生溶血，不過在理論上脂肪酸給藥的速率可通過測量血漿中的游離脂肪酸含量來控制，但我們還沒有發(fā)現(xiàn)這種監(jiān)測劑量的實用方法。該方法學(xué)太困難并且通常在醫(yī)院不能得到，以致使醫(yī)生不能很快得到反饋。
我們通過使用必需脂肪的鋰鹽如亞油酸、γ-亞麻酸、二高-γ-亞麻酸、花生四烯酸、α-亞麻酸、stearidonicacid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸的鹽已解決了這些問題，然而該方法可應(yīng)用于任何脂肪酸，并且特別應(yīng)用于在先論述的共軛脂肪酸。
因為鋰通常僅僅以微量存在于血液中，任何額外的鋰很容易被檢測出來。此外，用于鋰分析的方法如火焰光譜法和原子吸收分光光度法是很快的，并且在每個醫(yī)院都容易得到使用。因此，如果脂肪酸的鋰鹽或其至少預(yù)定的部分被用作對人體釋放脂肪酸的方法，那么脂肪酸在血漿中的量可很容易和很快通過測定鋰含量來監(jiān)測。
因此，本發(fā)明提供了脂肪酸并且特別是n-6和n-3系列必需脂肪酸以及共軛脂肪酸的安全的靜脈內(nèi)給藥的方法，其中脂肪酸或其一部分以鋰鹽的形式給藥，并且其中對血漿中鋰含量定時監(jiān)測以避免溶血，從長這觀點來看，最好保持鋰含量不高于0.7毫摩爾，并且在開始的24-48小時內(nèi)最好保持鋰含量不高于0.4-0.5毫摩爾，或者是其中僅一部分脂肪酸即所說含量的相應(yīng)部分以鋰鹽的形式約藥。
本發(fā)明的方法特別適用于治療本文所述的癌癥、病毒傳染病或其他疾病。
此外，根據(jù)本發(fā)明，脂肪酸特別是n-6和n-3系列必需脂肪酸及共軛脂肪酸的鋰鹽被用于制備適合用于監(jiān)測的靜脈內(nèi)給藥的藥物，特別是用于治療本文中所述的需要保持高血漿脂肪酸含量的癌癥或任何其他疾病的藥物，所說的藥物由靜脈內(nèi)注入介質(zhì)或用于引入到這種介質(zhì)中的物質(zhì)組成。
實際上，在一系列患有癌癥的12個患者的臨床實踐中，我們已發(fā)現(xiàn)這是一種控制脂肪酸給藥的實用的方法，如果在治療開始的2天中，在注入脂肪酸鋰鹽的過程中，鋰含量每日監(jiān)測兩次(如果需要常常為更多次)，那么，我們已發(fā)現(xiàn)，如果血漿中的鋰含量保持低于0.4至0.5毫摩爾，溶血幾乎從未發(fā)生。然后可以增加注入速率，并且如果注入持續(xù)超過48小時，若血漿中的鋰含量保持低于0.7毫摩爾，則溶血完全不可能發(fā)生。這些準則能夠使脂肪酸以完全安全的方式通過靜脈內(nèi)給藥歷經(jīng)不定的時間周期。鋰鹽的使用能夠使脂肪酸被任何醫(yī)生或護士很容易地使用，因為安全的含量可通過醫(yī)院試驗室在幾分鐘內(nèi)提供數(shù)據(jù)很容易地監(jiān)測(如果需要的話)。
在精神病學(xué)中，長期口服使用的鋰的靶給藥血漿濃度為0.5-1.0毫摩爾有時高至1.5毫摩爾。比較來說，在濃度低于2.0毫摩爾下，幾乎不存在急性毒性的危險，在此濃度下，中樞神經(jīng)癥狀變明顯。在濃度超過1.0毫摩爾下長期使用數(shù)月或數(shù)年可引起腎損傷，但在短期內(nèi)使用相比較來說幾乎不存在這種危險。因此，毫無疑問的是，限制鋰-EFA鹽的毒性指的是脂肪酸的毒性，而是不鋰的毒性。這種毒性主要是由于EFAs的去污作用。然而，如果所需鋰的劑量低于全部脂肪酸均以鋰鹽形式給藥所表示的劑量，則脂肪酸僅僅用一部分以鋰鹽形式給藥，而剩余部分可以本文所述的其他微生物或以游離脂肪酸的形式給藥。于是，在相應(yīng)比例為0.4或0.7毫摩爾下來監(jiān)測血漿中鋰的含量。
下述的實施例用來說明本發(fā)明申請。
實施例在無菌安瓿中，于適合的溶液如20%乙醇水溶液或0.9%鹽水溶液中，以5-500mg/ml最好為50-20mg/ml的濃度酸制γ-亞麻酸鋰、二十碳五烯酸鋰、二高-γ-亞麻酸鋰、花生四烯酸鋰、二十二碳六烯酸鋰、二十二碳五烯酸(n-3或n-6)鋰、腎上腺酸鋰、亞油酸鋰、Lithiumstearidonateα-亞麻酸鋰、十八碳四烯酸鋰、α桐酸鋰或其他適合的脂肪酸鋰鹽。然后，將這樣的安瓿加入到適合的常規(guī)靜脈內(nèi)液體0.9%鹽水中，或加入到其他適合的靜脈液體中，以便達到在給藥的液體中的最終濃度為1-100mg/ml，最好為5-20mg/ml。之后，將這種最終的靜脈內(nèi)液體緩慢地靜脈內(nèi)給藥予需要保持高血漿脂肪酸含量的患者，以便對患者釋放鋰鹽為1-5，000mg/kg/天，最好5-250mg/kg/天。例如，在開始注入后2、4、6、12和24小時，或在此后的6、8、12、24、48或72小時，從未接受注入的靜脈，最好從另一肢體的靜脈中取血樣，并且測定血漿中鋰的含量，以保證使其保持在如上述的所需限度為0.4或0.5毫摩爾或0.7毫摩爾的范圍內(nèi)，或者如果需要并且特別是如果發(fā)現(xiàn)患者沒有引起溶血的情況下，可使血漿中鋰的含量保持在較高的濃度。
權(quán)利要求
1.一種將脂肪酸，特別是n-6和n-3系列必需脂肪酸和共軛脂肪酸安全地靜脈內(nèi)給藥的方法，其中脂肪酸或其一部分以鋰鹽的形式給藥，并且其中血漿中鋰的含量定時被監(jiān)測以避免溶血，從長遠觀點來看，最好保持鋰含量不高于0.7毫摩爾，并且在開始的24-48小時內(nèi)最好也保持鋰含量不高于0.4-0.5毫摩爾，或者其中僅一部分脂肪酸即所說含量的相應(yīng)分以鋰鹽的形式給藥。
2.一種治療本發(fā)明所述的需要保持高血漿脂肪酸含量的癌癥、病毒傳染病或任何其他疾病的方法，其中使用權(quán)利要求1的方法。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中脂肪酸選自亞油酸、γ-亞麻酸、二高-γ-亞麻酸、花生四烯酸、α-亞麻酸、Stearidonicacid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸和α-桐酸。
4.脂肪酸特別是n-6和n-3系列脂肪酸和共軛脂肪酸的鋰鹽用于制備適合用于監(jiān)測的靜脈內(nèi)給藥的藥物，特別是用于治療本發(fā)明所述的需要保持高血漿脂肪酸含量的癌癥、病毒傳染病或任何其他疾病的藥物的用途，所說的藥物由靜脈內(nèi)注入介質(zhì)或用于引入到這種介質(zhì)中的物質(zhì)組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中脂肪酸選自亞油酸、γ-亞麻酸、二高-γ-亞麻酸、花生四烯酸、α-亞麻酸、Stearidonicacid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸和α-桐酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及脂肪酸特別是n-6和n-3系列必需脂肪酸和共軛脂肪酸的安全靜脈內(nèi)給藥的方法，其中，脂肪酸或其一部分以鋰鹽的形式給藥，并且其中血漿中的鋰含量被定時監(jiān)測以避免溶血，從長遠觀點來看，最好保持鋰含量不高于0.7毫摩爾，并且在開始的24—48小時內(nèi)最好也保持鋰含量不高于0.4—0.5毫摩爾，或者其中僅一部分脂肪酸即所述含量的相應(yīng)部分以鋰鹽的形式給藥。該方法用于治療需要保持高血漿脂肪酸含量的癌癥、病毒傳染病和其他疾病。
文檔編號A61P15/00GK1090757SQ93118330
公開日1994年8月17日 申請日期1993年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月25日
發(fā)明者D·F·霍羅賓, C·A·施科特 申請人:斯科舍集團有限公司