專(zhuān)利名稱(chēng)：：苯并[c]菲啶衍生物的制備方法以及用所述方法制備的新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明述及一種制備苯并[C]菲啶鎓衍生物的新方法，通式為A的該衍生物具有抗瘤活性及血小板凝結(jié)的抑制活性并因而能被期望用作藥物。本發(fā)明還述及含所述衍生物作有效成份的抗瘤劑。如今，烷化劑、核酸代謝對(duì)抗物、抗生素、植物生物堿以及其它同類(lèi)東西已被用作癌癥患者的化療藥劑。已知道血栓癥是由血小板的凝聚和凝結(jié)引起的，而且與腦梗塞、心臟病、癌癥DIC等等以及與癌變轉(zhuǎn)移有關(guān)系。2，3-亞甲二氧基-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓氯化物或碘化物是Chem.Pharm.Bull.，33，1763(1985)中所述的已知化合物。從日本專(zhuān)利申請(qǐng)KOKAINos.2-243628及3-184916的公開(kāi)中得知，此化合物具有抑制血小板凝結(jié)活性及抗瘤活性。此外，Chem.Pharm.Bull.，33，1763(1985)還敘述了一種制備該化合物的方法，其中用小檗堿作起始物，經(jīng)過(guò)十幾步處理以獲取目的化合物。此外，具有通式A，其中的M和N各自為氫原子而X-是Cl-或OH-的5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓氯化物或氫氧化物是J.Org.Chem;53，1708-1713(1988)中所述的已知化合物。因此，期待能提供一種簡(jiǎn)單而實(shí)用有效的方法以制備具有通式A的苯并[C]菲啶鎓衍生物。對(duì)具有通式A的苯并[C]菲啶鎓衍生物的生產(chǎn)，本發(fā)明(A)人作過(guò)大量研究，式中的M和N各自表示羥基或低級(jí)烷氧基，或者M(jìn)和N同時(shí)表示氫原子或共同構(gòu)成一個(gè)次甲二氧基;X-表示酸根或酸式酸根;而R表示一個(gè)低級(jí)烷基。作為這些研究的結(jié)果，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一種新穎的生產(chǎn)方法，只有少數(shù)步驟，而且實(shí)際上甚至可以大規(guī)模地以良好的產(chǎn)率生產(chǎn)出目的化合物，其中使用了與上述已知方法所用的起始物不同的起始物。另外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)本生產(chǎn)方法制備的特定新苯并[C]菲啶鎓衍生物具有抗瘤活性及抑制血小板凝結(jié)的活性。按照本發(fā)明，該化合物的穩(wěn)定性可以通過(guò)把它們轉(zhuǎn)化成其酸式鹽而得以提高，這些化合物的酸式鹽在配制其藥物配方時(shí)具有價(jià)值。因此，本發(fā)明述及一種制備具有通式A(A)的苯并[C]菲啶鎓衍生物的方法。式中的M和N各自表示羥基或低級(jí)烷氧基，或者M(jìn)和N同時(shí)表示氫原子或共同構(gòu)成一個(gè)次甲二氧基基團(tuán);X-表示酸根或酸式酸根;而R表示低級(jí)烷基，特征為通式為C的化合物(C)其中M和N各自表示羥基或低級(jí)烷氧基，或者M(jìn)和N同時(shí)表示氫原子或共同構(gòu)成次甲二氧基;Y表示鹵素原子;而W表示保護(hù)基，化合物C在有機(jī)錫化合物存在下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，然后發(fā)生氧化芳構(gòu)化反應(yīng)而得到通式為D的化合物(D)其中M和N各自表示羥基或低級(jí)烷氧基，或者M(jìn)和N同時(shí)表示氫原子或共同構(gòu)成次甲二氧基;而W表示保護(hù)基，在此生成的化合物D與N-烷基化劑起反應(yīng)進(jìn)行所述化合物的N-烷基化;而且由此生成的N-烷基化化合物發(fā)生脫保護(hù)基操作并作酸處理以生成鹽形式的目的產(chǎn)物。本發(fā)明還提供了一種用作抗瘤劑的藥物組合物，其有效成分，包含有通式為A′的新苯并[C]菲啶鎓衍生物(A′)式中M和N各自表示羥基或低級(jí)烷氧基，或者M(jìn)和N同時(shí)表示氫原子或共同構(gòu)成次甲二氧基;X-表示酸根或酸式酸根;而R表示低級(jí)烷基，且應(yīng)滿足當(dāng)M和N一齊表示氫原子或共同構(gòu)成次甲二氧基時(shí)，R表示除甲基外的低級(jí)烷基。按照本發(fā)明，該化合物的酸式鹽具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，因而在配方其藥物制劑時(shí)占優(yōu)勢(shì)。作為低級(jí)烷氧基的實(shí)例，可以提出C1-C5烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基及戊氧基團(tuán)及其它同類(lèi)基團(tuán)。優(yōu)選C1-C3的烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。低級(jí)烷基的實(shí)例為C1-C5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基及戊基等等。優(yōu)選C1-C3的烷基如甲基、乙基、正丙基及異丙基。酸根指構(gòu)成正常鹽的酸根，包括鹵素離子如氯離子Cl-、溴離子Br-、碘離子I-、氟離子F-等等，還包括硫酸根離子SO-4、硝酸根離子NO-3、對(duì)甲苯磺酸根離子TsO-等等;而酸式酸根指構(gòu)成酸式鹽的酸根，其中含一至二個(gè)氫原子，例如硫酸氫根離子HSO-4、磷酸二氫根離子H2PO-4及其它同類(lèi)離子。為了提高本化合物的穩(wěn)定性，優(yōu)選采用構(gòu)成酸式鹽的酸根，表示為HnXa(n指1或2，Xa-指SO2-4或PO-4)，包括如硫酸氫根離子，磷酸二氫根離子及其同類(lèi)離子。通式為C的化合物為新化合物，可以以下示方式進(jìn)行制備。起始物為已知化合物[CollectionCzechoslovak，Chem.Commun.，53，3184(1988)]2，3-二羥基-5-硝基萘。該起始化合物轉(zhuǎn)化為具有式F的硝基萘化合物(F)其中M和N各自表示羥基或低級(jí)烷氧基，或者M(jìn)和N共同構(gòu)成亞甲二氧基基團(tuán)。其后，式F化合物被還原為式B化合物(B)其中M和N各自表示羥基或低級(jí)烷氧基，或者M(jìn)和N同時(shí)表示氫原子或共同構(gòu)成亞甲二氧基。5-氨基萘(一種式B化合物)是已知化合物而且是市上可得的(MerkIndex，10，6250)。式B的萘胺在脫水條件下與2-(被保護(hù)了的羥基)-3-甲氧基-6-鹵代苯甲醛進(jìn)行縮合，得縮合產(chǎn)物西夫(Schiff)堿。其后，選擇性地還原該Schiff堿以獲得式C化合物。接著，將對(duì)上述方法進(jìn)行更為詳盡的說(shuō)明。1.通式為F的化合物的合成法式中M和N共同構(gòu)成亞甲二氧基的通式F化合物可用某種方法生產(chǎn)，該法中將2，3-二羥基-5-硝基萘溶于非水極性溶劑如二甲基甲酰胺或其它同類(lèi)物質(zhì)，而后與二鹵甲烷(優(yōu)選二氯甲烷或二溴甲烷)在氟化物鹽(優(yōu)選氟化銫或氟化鉀)催化劑存在下加熱到60°至110℃發(fā)生反應(yīng)，得到2，3-亞甲二氧基-5-硝基萘(化合物I)。就式中M和N各自表示羥基或低級(jí)烷氧基的通式F化合物而言，該化合物可由某種方法制備，該法中將2，3-二羥基-5-硝基萘溶于非水極性溶劑如二甲基甲酰胺或其它同類(lèi)物質(zhì)，而后在堿催化劑如Li2CO3或K2CO3存在下，在50至100℃的溫度下與鹵代烷(如碘甲烷、碘乙烷、異丙基溴化物或其它同類(lèi)物質(zhì))進(jìn)行10至20小時(shí)的烷基化反應(yīng)。當(dāng)1mol鹵代烷與2，3-二氯仿-5-硝基萘起反應(yīng)時(shí)，將得到兩種單烷氧基化合物。要生產(chǎn)二烷基化合物，最好應(yīng)使用至少2mol的鹵代烷。如果期望生產(chǎn)一種低級(jí)烷氧基取代化合物，而其中N和M又相互不同時(shí)，可以采用某種方法，該法中單烷氧基化合物被用分段法分離出來(lái)以后再進(jìn)一步與鹵代烷進(jìn)行反應(yīng)。2.具有通式B的化合物的合成法通式為B的化合物可以通過(guò)還原具有通式F的化合物中的硝基為氨基而得到。為進(jìn)行此反應(yīng)，使用通常用以還原硝基到氨基的任何還原劑都可以。一個(gè)優(yōu)選的方法包含在5-10%的鈀/碳催化劑存在下加熱回流反應(yīng)物的乙醇溶液。2，3-亞甲二氧基-5-氨基萘也可以用J.Org.Chem.，53，1708(1988)中所述的已知方法來(lái)獲得，雖然所述的已知方法有許多步驟而且目的化合物的產(chǎn)率低。3.具有通式C的化合物的合成法為此合成，通式為B的萘胺化合物與2-(被保護(hù)羥基)-3-甲氧基-6-鹵代苯甲醛(可由如J.C.S.PerkinI，1221(1976)及J.Org.Chem.，53，1708(1988)所述的已知方法制得)發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)條件為將在甲苯或苯中的反應(yīng)物加熱至80至110℃并持續(xù)1至3小時(shí)，然后以這樣一種方法濃縮反應(yīng)混合物氨基與醛基縮合所產(chǎn)生的副產(chǎn)物-水-靠與甲苯或苯的共沸蒸餾被有效地移出反應(yīng)體系。優(yōu)選的操作為濃縮后所余再與新鮮的甲苯或苯混合，然后再次進(jìn)行加熱/濃縮操作。通過(guò)重復(fù)加熱/濃縮操作2-4次，有可能獲得接近定量收率的脫水縮合產(chǎn)物(Schiff堿)。然后，對(duì)脫水縮合產(chǎn)物縮合位置的雙鍵進(jìn)行還原反應(yīng)而生成通式為C的目的化合物。進(jìn)行還原反應(yīng)時(shí)，可以使用任何能還原CN雙鍵的還原劑。優(yōu)選的是，此反應(yīng)在作為還原劑的氰基硼氫化鈉或二甲基胺硼烷存在下在-10至40℃的低反應(yīng)溫度下進(jìn)行。接下來(lái)，對(duì)本發(fā)明的具體方法加以說(shuō)明。A.具有通式D的化合物的合成法通式為C的化合物在有機(jī)溶劑中及在有機(jī)錫氫化物存在下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)(消除鹵化氫的縮合反應(yīng))。優(yōu)選的有機(jī)錫氫化物為三烴基(C1-C6)錫氫化物如三苯基錫氫化物、三正丁基錫氫化物、三乙基錫氫化物或三甲基錫氫化物，或二烴基(C1-C6)錫氫化物如二苯基錫氫化物或二正丁基錫氫化物。通常，三正丁基錫氫化物是最好的而常被采用。進(jìn)行此反應(yīng)時(shí)，將1-6當(dāng)量、最好是2-3當(dāng)量的有機(jī)錫氫化物溶于某種有機(jī)溶劑，優(yōu)選C6-C10烴溶劑如甲苯、二甲苯或苯，而且最好摻混某種游離基反應(yīng)引發(fā)劑如2，2′-偶氮雙異丁腈、2，2′-偶氮雙(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)、過(guò)氧化苯甲?；蚱渌?lèi)物質(zhì)。反應(yīng)混合物加熱到60至150℃、最好是80至130℃的溫度2分鐘至4小時(shí)、最好是5分鐘至1小時(shí)以完成關(guān)環(huán)反應(yīng)。此后，最好不從反應(yīng)混合物中分離出縮合產(chǎn)物，在氧化劑存在下，溫度介于0與100℃之間最好是在10與40℃之間進(jìn)行閉合環(huán)的氧化芳構(gòu)化反應(yīng)1至120分鐘、最好是5至50分鐘以獲取通式為D的化合物。此反應(yīng)可以使用各種氧化劑，包括有(例如)二氧化錳、四乙酸鉛、酯酸汞及二氯二氰基苯醌(DDQ)，最好為活性二氧化錳。通過(guò)上述諸反應(yīng)，將構(gòu)成苯并[C]菲啶的骨架。通常用溴原子作為通式C中的鹵素原子。至于通式C及D中的保護(hù)基W，任何種類(lèi)的羥基保護(hù)基都可以使用而無(wú)任何特別限制，例如?；?C2-C8)基團(tuán)如乙?；捅郊柞；?，及C3至C6烷羰基及C3-C10烴基如支鏈(C3-C6)烷基及取代或未取代芐基。優(yōu)選保護(hù)基為芐基系列保護(hù)基如取代或未取代芐基，或支鏈化烷基(C3-C5)。B具有通式A的化合物的合成法通式為D的苯并[C]菲啶化合物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，然后從化合物上去除保護(hù)基，其后進(jìn)行酸處理以產(chǎn)物通式為A的苯并[C]菲啶鎓衍生物。在進(jìn)行N-烷基化時(shí)，通式為D的化合物和烷化劑可以溶于有機(jī)溶劑，例如C6-C10烴溶劑如無(wú)水甲苯、無(wú)水苯、無(wú)水二甲苯或其它同類(lèi)物質(zhì)，或者可以不用任何溶劑。這些反應(yīng)物可以在無(wú)催化劑或在鹽類(lèi)如堿金屬鹵化物或碳酸鹽(最好是溴化鉀、無(wú)水碳酸鉀、無(wú)水碳酸鈉及其它同類(lèi)物質(zhì))存在下加熱。反應(yīng)溫度通常為50°至180℃，最好是100至150℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1-24小時(shí)，最好為2至10小時(shí)。任何通常用于吡啶環(huán)N-烷基化反應(yīng)的常規(guī)試劑均可用作上述反應(yīng)的烷基化劑。優(yōu)選的烷基化劑例子包括用于烷基化的磺酸低級(jí)烷基(C1-C4)酯如取代苯磺酸低級(jí)烷基酯(例如對(duì)甲苯磺酸低級(jí)烷基酯、及更高反應(yīng)性試劑如2，4-二硝基苯磺酸低級(jí)烷基酯及2-硝基苯磺酸低級(jí)烷基酯)或三鹵甲磺酸低級(jí)烷基酯。烷化劑為(例如)對(duì)甲苯磺酸甲酯、2，4-二硝基苯磺酸乙酯、2-硝基苯磺酸甲酯、2-硝基苯磺酸正丙酯以及三氟甲磺酸甲酯。進(jìn)行去除保護(hù)基要考慮將被去除的保護(hù)基的種類(lèi)。例如，就芐基系列保護(hù)基或異丙基而言，這些基團(tuán)可通過(guò)在酸性條件下(如在濃鹽酸存在下)加熱到60°至150℃被去除，以80至120℃為好。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至10小時(shí)，以0.5至3小時(shí)為好。保護(hù)基被從化合物中除去以后，進(jìn)行化合物的酸處理，例如以某種方式，其中將該化合物溶于少量極性溶劑如甲醇或其它同類(lèi)物質(zhì)，然后與用水稀釋過(guò)的酸(例如鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸)混合。溶液的PH必須低于4。對(duì)每摩爾化合物，酸的用量通常約為1至3摩爾。另外，向反應(yīng)溶液中加入與水高度混溶的有機(jī)溶劑如丙酮以生成鹽沉淀，干燥反應(yīng)溶液，結(jié)果得到通式為A的化合物呈黃色粉末。當(dāng)X-是至少為兩價(jià)的酸根離子(例如硫酸根離子)時(shí)，有必要減少加入的硫酸量。如果所用的硫酸比定量多1.0-2.5倍的摩爾量，則將生成酸式硫酸鹽(其中X-為HSO-4)。如果使用一半量的硫酸，則將生成正常硫酸鹽(其中X-為1/2SO2-4)。按照本發(fā)明，該化合物具有下述化學(xué)特性。當(dāng)用堿處理通式為A的苯并[C]菲啶鎓衍生物時(shí)，則化合物將從分子中釋放出一當(dāng)量的酸。因此，認(rèn)為該化合物可能還具有以下式E表達(dá)的分子內(nèi)兩性離子結(jié)構(gòu)式中M和N各自表示羥基或低級(jí)烷基，或者M(jìn)和N同時(shí)表示氫原子或共同構(gòu)成亞甲二氧基;而R表示低級(jí)烷基，且應(yīng)滿足當(dāng)M和N一齊表示氫原子或共同構(gòu)成亞甲二氧基時(shí)，則R表示除甲基外的低級(jí)烷基。或者，用酸處理通式為E的化合物也能把它們轉(zhuǎn)化成通式為A的化合物。以通式A代表的季鹽結(jié)構(gòu)存在于PH低于4左右的溶液中，而以通式E代表的分子內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)存在于PH高于4左右的溶液中。因此，當(dāng)化合物從PH低于4左右的溶液中沉淀時(shí)，可以獲得式A化合物。按照本發(fā)明，對(duì)于鹽形化合物的穩(wěn)定性，酸式鹽還含有質(zhì)子(氫原子)(即酸式鹽X-表示酸式酸根)對(duì)外來(lái)的堿性物質(zhì)具有抵抗力。因而酸性鹽比不含質(zhì)子的正常鹽更穩(wěn)定。舉例來(lái)說(shuō)，甚至對(duì)似乎具有相對(duì)良好性質(zhì)(穩(wěn)定性)的2，3-亞甲二氧基-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓氯化物而言，存在著一個(gè)問(wèn)題，當(dāng)它在室溫下長(zhǎng)期保存時(shí)，它將逐漸分解。此化合物是一種在其生成后立刻具有黃顏色的粉末狀物質(zhì)。它逐漸改變其顏色到棕色。自其制成三個(gè)月后，該化合物為深黑棕色并且還具有不同于起始時(shí)所觀測(cè)到的性質(zhì)。這是由于在化合物貯存期間生成了一種分解產(chǎn)物，它難溶于水。因此，認(rèn)為該化合物不具有適宜配方藥物制劑的性質(zhì)。2，3-亞甲二氧基-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氫鹽(化合物A-O)(其中的酸根X-是硫酸氫根離子HSO-4)是一種依據(jù)本發(fā)明的化合物，并能以黃色粉末形態(tài)獲得。當(dāng)此化合物在室溫貯存一個(gè)月，期顏色無(wú)改變，因而該化合物實(shí)際上在這一點(diǎn)上與上述氯化物(其中的酸根X-是氯離子Cl-)不同。另外，即便制成后貯存其達(dá)三個(gè)月，就依本發(fā)明的黃色粉末態(tài)化合物而言，觀測(cè)不到顏色改變和分解作用。0.5μM的2，3-亞甲二氧基-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓氯化物(其中的酸根X-是氯離子Cl-)水溶液PH為4.3。另一方面，依據(jù)本發(fā)明0.5μM的2，3-亞甲二氧基-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氫鹽(其中的酸根X-是硫酸氫根離子HSO-)水溶液的PH為3.9。因此，硫酸氫鹽化合物具有較低的PH，因而已認(rèn)識(shí)到所述化合物對(duì)外來(lái)的堿性物質(zhì)具有較高的抵抗力并因而更穩(wěn)定。當(dāng)這類(lèi)化合物具有酸式鹽形態(tài)(如硫酸氫鹽)時(shí)對(duì)其藥物活性沒(méi)有損害。因此，由其提高了的穩(wěn)定性上看，酸式鹽化合物作為藥物有實(shí)際用途。下面，將通式為A的苯并[C]菲啶鎓衍生物的典型實(shí)例示于表1。然而應(yīng)該注意到依據(jù)本發(fā)明的化合物不僅限于表1中所列出的那些化合物。表1化合物序號(hào)化合物A-02，3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-12，3-(亞甲二氧基)-5-乙基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-22，3-(亞甲二氧基)-5-正丙基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-32，8-二甲氧基-3，7-二羥基-5-甲基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-42，7-二羥基-3，8-二甲氧基-5-甲基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-52-異丙氧基-3，8-二甲氧基-5-甲基-7-羥基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-62，3，7-三羥基-5-甲基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-75-乙基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-85-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓鹽具有通式D的中間化合物的典型實(shí)例示于表2。表2化合物序號(hào)化合物D-12，3-(亞甲二氧基)-7-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶D-22，3-(亞甲二氧基)-7-異丙氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶D-32，8-二甲氧基-3-異丙氧基-7-芐氧基-苯并[C]菲啶D-42-異丙氧基-3，8-二甲氧基-7-芐氧基-苯并[C]菲啶D-62，3-二異丙氧基-7-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶D-77-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶具有通式C的中間化合物的典型實(shí)例示于表3。表3化合物序號(hào)化合物C-1N-(2′-芐氧基-3′-甲氧基-6′-溴芐基)-6，7-(亞甲二氧基)-1-萘胺C-3N-(2′-芐氧基-3′-甲氧基-6′-溴芐基)-6-甲氧基-7-異丙氧基-1-萘胺C-4N-(2′-芐氧基-3′-甲氧基-6′-溴芐基)-6-異丙氧基-7-甲氧基-1-萘胺C-6N-(2′-芐氧基-3′-甲氧基-6′-溴芐基)-6，7-二異丙氧基-1-萘胺C-7N-(2′-芐氧基-3′-甲氧基-6′-溴芐基)-1-萘胺試驗(yàn)現(xiàn)在示出藥物試驗(yàn)實(shí)例。依據(jù)本發(fā)明的苯并[C]菲啶鎓衍生物對(duì)下面所示的各種人工培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制活性。另外，該衍生物還具有抑制由血小板活化因子引起的血小板凝結(jié)的活性。1.對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制活性。在5%二氧化碳?xì)庵?7℃培養(yǎng)各種腫瘤細(xì)胞24小時(shí)，然后用試驗(yàn)藥劑作用2-4天。其后用0.05%亞甲藍(lán)使細(xì)胞染色。由染了色的細(xì)胞中提取出色素。以提取出的色素在660nm處的吸收度為根據(jù)測(cè)定出細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率，并計(jì)算出50%生長(zhǎng)抑制濃度(IC50)。試驗(yàn)結(jié)果示于表4。在此表中，縮寫(xiě)符號(hào)表示著下列腫瘤細(xì)胞HeLaS3＝carcinomacolli;MMI＝卵巢癌;SHIN-3＝卵巢癌;N-231＝小細(xì)胞肺癌;Lu-130＝小細(xì)胞肺癌;Nakajima＝胃癌;而符號(hào)“n.t.”代表“未試驗(yàn)”。除HeLaS外，這些實(shí)驗(yàn)是按同時(shí)對(duì)照試驗(yàn)法進(jìn)行的。2.對(duì)血小板凝結(jié)的抑制活性采集日本白變種兔(重3-4公斤)的富血小板血漿(PRP)。使用終濃度為10M的血小板活性因子(PAF)作為血小板凝結(jié)誘因。向PRP中加入試驗(yàn)藥劑。培養(yǎng)一定時(shí)間后加入PAF令血小板發(fā)生凝結(jié)作用。反應(yīng)以EDTA終止。離心分離后，移去上清液得到血小板沉淀物，向血小板沉淀物中加入蒸餾水，借此留在血小板中的5-羥色胺與鄰苯二甲醛試劑發(fā)生反應(yīng)生成5-羥色胺-鄰苯二甲醛縮合物。該縮合物在激發(fā)波長(zhǎng)360nm下及測(cè)定波長(zhǎng)475nm處進(jìn)行測(cè)定。以下式確定試驗(yàn)藥劑的抗PAF活性。5-羥色胺釋放抑制率(%)＝((試驗(yàn)藥劑+PAF)值-PAF值)/(空白值-PAF值)×100在方程式中，“值”表示“5-羥色胺值”。幾種化合物的試驗(yàn)結(jié)果示于表5表5</tables>從表5清楚地顯示出試驗(yàn)藥物對(duì)血小板凝結(jié)的強(qiáng)的抑制活性。3.急性毒性在急性毒性試驗(yàn)中，給6周齡的雌性CDF1小鼠靜脈內(nèi)注射依據(jù)本發(fā)明的化合物。在劑量為100mg/kg下鼠群存活而未顯示出任何致命毒性。當(dāng)依據(jù)本發(fā)明的通式為A的苯并[C]菲啶鎓衍生物被作用藥劑時(shí)，這些化合物可被組方藥物制劑，而這些制劑可以以各種常規(guī)方式施用。也就是說(shuō)，該制劑可以非腸道地、口服、直腸內(nèi)用等等。該制劑可以是針劑形式、粉末狀、粒狀、片狀、坐藥等形式。如果有必要或需求，在配制藥物成分時(shí)可以使用各種藥劑輔助劑，亦即，載體與其它輔料如穩(wěn)定劑、防腐劑、止痛劑、乳化劑等等。在藥物組合物中，具有通式A的苯并[C]菲啶鎓衍生物的含量可以根據(jù)制劑的形態(tài)而在很寬的范圍內(nèi)變動(dòng)。通常，組合物中通式為A的衍生物的含量為0.01至10%(重量)，以0.1至50%(重量)為好。其余的是用作常規(guī)藥物成分的載體和其它輔助劑。具有通式A的苯并[C]菲啶鎓衍生物的劑量視病人的情況而改變，但成人通常每日大約50至500mg。根據(jù)上面所示試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以說(shuō)依據(jù)本發(fā)明的通式為A的苯并[C]菲啶鎓衍生物不僅對(duì)各種腫瘤細(xì)胞具有抗瘤活性，而且還對(duì)血小板凝結(jié)具有抑制活性，而后一種活性據(jù)認(rèn)為與抑制癌轉(zhuǎn)移的活性有關(guān)系。因此，期望依據(jù)本發(fā)明的化合物能有效地用作治療癌癥的藥劑。當(dāng)依據(jù)本發(fā)明的化合物以鹽的形式被使用時(shí)，使用化合物的酸式鹽較為有利，因?yàn)榛衔锏乃崾禁}提高了含該化物的藥物制劑的穩(wěn)定性?，F(xiàn)在，用下示諸實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明具有通式A的幾種典型苯并[C]菲啶衍生物的生產(chǎn)。但是應(yīng)該注意到，本發(fā)明的范圍不僅僅局限于這些實(shí)施例。實(shí)施例12，3-(亞甲二氧基)-5-硝基萘(化合物1)的合成法將作為原料的19.3g(0.094mol)2，3-二羥基-5-硝基萘與71.5g(0.47mol)氟化銫一起加入到290ml無(wú)水二甲基甲酰胺中。攪拌所得混合物使成溶液。向該溶液中摻入6.63ml(0.103mol)二氯甲烷并加熱至110℃。之后，每隔一小時(shí)加同量二氯甲烷，共加四次，然后加熱反應(yīng)混合物2小時(shí)以便完全反應(yīng)。冷卻后，反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙醚萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾然后濃縮。所得剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，結(jié)果得到初結(jié)晶10.7g及二次結(jié)晶1.82g。另外，母液濃縮并用硅膠柱層析提純，色譜柱用石油醚-乙酸乙酯混合物(9∶1)作洗脫液，借此得到2.00g的結(jié)晶態(tài)物質(zhì)。所生成化合物1的總量為14.55g(收率71%)?；衔?黃色粉末。1H-NMR(200MHz)，DMSO-d6，ppm6.26(s，2H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.74(s，1H)，8.55(brd，J＝8.0Hz，2H)實(shí)施例22，3-亞甲二氧基-5-萘胺(化合物2)的合成法將4.687g(0.0216mol)化合物1溶于200ml乙醇中。所得溶液中摻入10ml水合肼及1g5%鈀/碳催化劑后加熱回流80分鐘。冷卻后，濾除鈀/碳催化劑并將濾液濃縮。所生成的粗結(jié)晶物質(zhì)用硅膠柱層析進(jìn)行提純，用石油醚-乙酸乙酯(1∶2)混合物作洗脫液，結(jié)果得到3.566g化合物2(收率88%)。化合物2淡黃棕色粉末。1H-NMR(200MHz)，DMSO-d6，ppm6.07(s，2H)，5.44(brs，2H)，6.54(dd，J＝7.2和1.5Hz，1H)，6.92(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.0和7.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.47(s，1H)。實(shí)施例3N-[(2′-芐氧基-3′-甲氧基-6′-溴芐基)]-6，7-亞甲二氧基-1-萘胺(化合物C-1)的合成將3.548g(18.95mmol)化合物2及6.304g(19.63mmol)2-芐氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛溶于100ml甲苯。將所得溶液加熱至110℃保持1小時(shí)，然后減壓下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)濃縮。所得剩余物與80ml新鮮甲苯混合，加熱所得混合物1小時(shí)，并以同上方式在減壓下濃縮。所得剩余物(Schiff堿)與50ml甲苯混合并在冰水浴中冷卻。然后在45分鐘內(nèi)向冷溶液內(nèi)攪拌滴加1.31g(20.85mmol)氰基硼氫化鈉在50ml甲醇中的溶液。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物與水混合，并用氯仿萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾，再濃縮。將所得剩余溶于少量氯仿，然后分批與等量石油醚混合以便沉淀出晶體，晶體用過(guò)濾分離出并經(jīng)干燥，結(jié)果層析化合物C-1。母液經(jīng)濃縮，用硅膠柱層析進(jìn)行提純，用石油醚-氯仿-乙酸乙酯混合物(16∶4∶1)作洗脫液，結(jié)果得到1.415g化合物C-1。所生成化合物C-1的總量為7.089g(收率76%)?；衔顲-1白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)3.90(s，3H)，4.37(br，1H)，4.48(s，2H)，5.04(s，2H)，5.99(s，2H)，6.74(dd，J＝7.4和1.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.07(s，1H)，7.11(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.37(m，6H)。IR(KBr)，(cm-1)3396，3096，3064，3038，2998，2944，2906，2845，1621，1603，1573，1538(s)，1501，1464(vs)，1435，1400，1393，1371，1316，1285(s)，1271(s)，1251(s)，1218，1202，1194，1173，1144，1131，1099，1072，1040(s)，993，960，948，916，907，862，831，795，778，757，739，687。實(shí)施例4N-[(2′-芐氧基)-3′-甲氧基-6′-溴芐基]-6-甲氧基-7-異丙氧基-1-萘胺(化合物C-3)的合成463mg2-甲氧基-3-異丙氧基-5-萘胺與707mg2-芐氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛進(jìn)行類(lèi)似于實(shí)施例3中所示方式的反應(yīng)。以90%的收率得到970mg化合物C-3。化合物C-3白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)1.36(d，J＝6.0Hz，6H)，3.88(s，3H)，3.94(S，3H)，4.53(S，2H)，4.57(septet，J＝6.0Hz，1H)，4.58(br，1H)，5.03(s，2H)，6.75(dd，J＝7.5和1.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.09(s，1H)，7.13(brd，J＝7.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.31(m，3H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.41(m，2H)。實(shí)施例5N-[(2′-芐氧基)-3′-甲氧基-6′-溴代芐基]-6-異丙氧基-7-甲氧基-1-萘胺(化合物C-4)的合成463mg2-異丙氧基-7-甲氧基-5-萘胺與481mg2-芐氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛進(jìn)行類(lèi)似于實(shí)施例3方式的反應(yīng)，得到800mg化合物C-4(收率99%)。化合物C-4白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)1.43(d，J＝6.0Hz，6H)，3.84(s，3H)，3.89(s，3H)，4.54(s，2H)，4.60(br，1H)，4.69(septet，J＝6.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，6.76(dd，J＝7.5和1.0Hz，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.105(s，1H)，7.113(brd，J＝7.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1h)，7.24-7.30(m，3H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32-7.41(m，2H)。實(shí)施例6N-[(2′-芐氧基)-3′-甲氧基-6′-溴代芐基]-6，7-二異丙氧基-1-萘胺(化合物C-6)的合成406mg2，3-二異丙氧基-5-萘胺與707mg2-芐氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛進(jìn)行類(lèi)似于實(shí)施例3方式的反應(yīng)，獲得756mg化合物C-6(收率89%)。化合物C-6白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)1.32(d，J＝6.1Hz，6H)，1.39(d，J＝6.1Hz，6H)，3.88(s，3H)，4.49(septet，J＝6.1Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.55(br，1H)，4.61(septet，J＝6.1Hz，1H)，5.03(s，2H)，6.72(dd，J＝7.5和1.1hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08-7.40(m，10H)。IR(KBr)，(cm-1)3420，2978，2936，1626，1595，1581，1522，1468(s)，1437，1383，1334，1277，1253(s)，1215，1182，1159，1139，1112，1079，1012，982，954，925，860，840，800，773，735，695。實(shí)施例7N-[(2′-芐氧基)-3′-甲氧基-6′-溴代芐基]-1-萘胺(化合物C-7)的合成1.718g5-萘胺與4.239g2-芐氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛進(jìn)行類(lèi)似于實(shí)施例3方式的反應(yīng)得到3.71g化合物C-7(收率62.7%)。化合物C-7白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)3.90(s，3H)，4.52(s，2H)，4.80(br，1H)，5.06(s，2H)，6.80-6.85(m，2H)，7.22-7.47(m，10H)，7.68，7.81(m，2H)IR(KBr)，(cm-1)3999(s)，3070，2944，2856，1626，1581(s)，1531，1481，1467(s)，1432，1410，1372，1355，1336，1296，1272(s)，1227，1215，1200，1178，1144，1109，1088，1073(s)，983，959，911，865，795，783，764(s)，741，690。實(shí)施例82，3-亞甲二氧基-7-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-1)的合成將1.968g(4mmol)化合物C-1與2.91g(10mmol)三丁基錫氫溶于100ml甲苯，并加熱所得溶液至110℃。向此溶液中加入0.8g2，2′-偶氮雙異丁腈。30分鐘后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，然后摻入2g活性二氧化錳，并攪拌20分鐘。接著用過(guò)濾分離除去錳化合物，并在減壓下濃縮濾液。將所得剩余物通過(guò)硅膠柱，其中用氯仿-石油醚混合物(3∶2)作洗脫液。收集主餾分并濃縮得到粗晶體，向其中摻入25ml乙酸乙酯，并振蕩加熱。逐漸向此溶液中摻加200ml己烷，用過(guò)濾分離所生成的晶狀物質(zhì)，用己烷洗滌之并干燥，給出1.018g化合物D-1。另外，濾液經(jīng)濃縮，用硅膠柱層析精制，用石油醚-氯仿-乙酸乙酯混合物(16∶4∶1)作洗脫液，結(jié)果又得到0.183g化合物D-1。產(chǎn)出的化合物D-1的總量為1.201g(收率73%)。化合物D-1淡黃白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)4.07(s，3H)，5.32(s，2H)，6.13(s，2H)，7.26(s，1H)，7.34-7.46(m，3H)，7.58(dd，J＝8.0和1.6Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，8.34(d，J＝9.0Hz，1H)，8.36(d，J＝9.0Hz，1H)，8.69(s，1H)，9.75(s，1H)。13C-NMR(50MHz)，CDCl3，(ppm)50.03(q)，76.21(t)，101.62(t)，102.46(d)，104.68(d)，118.57(d)，118.69(d)，119.02(d)，120.27(s)，122.48(s)，127.40(d)，128.43(s)，128.67(d)，128.87(d)x2，128.96(d)x2，129.51(s)，130.11(s)，137.59(s)，140.37(s)，144.38(s)，147.22(d)，148.71(s)，148.89(s)，149.91(s)。IR(KBr)，(cm-1)3032，3004，2964，2944，2910，2875，2840，1640，1616，1595，1578，1533，1495，1460(vs)，1440(s)，1394，1378，1358，1324，1284(s)，1277(s)，1251(s)，1223，1202(s)，1169，1136，1112，1081(s)，1040(s)，991，968，958，949，920，904，875，850，845，830，795，759，750，697，686，667。實(shí)施例92，8-二甲氧基-3-異丙氧基-7-芐氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-3)的合成886mg化合物C-3發(fā)生類(lèi)似于實(shí)施例8方式的反應(yīng)。得到512mg化合物D-3(收率68%)?；衔顳-3淡黃白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)1.54(d，J＝6.1Hz，6h)，4.04(s，3H)，4.06(s，3H)，5.05(septet，J＝6.1Hz，1H)，5.31(s，2H)，7.28(s，1H)，7.34-7.47(m，3H)，7.55-7.61(m，2H)，7.59(d，J＝9.0H.，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，8.77(s，1H)，9.77(s，1H)IR(KBr)，(cm-1)2976，2938，2838，1618，1576，1525，1509，1479，1461，1434，1411，1389，1372，1351，1324，1282，1265(s)，1218，1203，1168，1143，1115，1080，1068，1026，981，953，929，915，880，856，842，830，797，759，747，698，685實(shí)施例102-異丙氧基-3，8-二甲氧基-7-芐氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-4)的合成720mg化合物C-4發(fā)生類(lèi)似于實(shí)施例8方式的反應(yīng)。得到320mg化合物D-4(收率53%)?；衔顳-4淡黃白色粉末。1H-NMR(200MHz.)，CDCl3，(ppm)1.51(d，J＝6.0Hz，6H)，4.07(s，3H)，4.17(s，3H)，4.80(septet，J＝6.0Hz，1H)，5.32(s，2H)，7.32(s，1H)，7.34-7.47(m，3H)，7.55-7.65(m，2H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，8.36(d，J＝9.0Hz，1H)，8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.72(s，1H)，9.79(s，1H)。IR(KBr)，(cm-1)2976，2938，2840，1618，1578，1527，1509，1478，1456，1435，1409，1389，1375，1355，1325，1267(s)，1220，1191，1177，1163，1140，1112，1083，1067，1021，995，973，942，911，872，849，830，804，772，759，749，698。實(shí)施例112，3-二異丙氧基-7-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-6)的合成692mg化合物C-6發(fā)生類(lèi)似實(shí)施例8方式的反應(yīng)。得到379mg化合物D-6(收率64%)?；衔顳-6淡黃白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)1.45(d，J＝6.1Hz，6H)，1.z49(d，J＝6.1Hz，6H)，4.04(s，3H)，4.69(septet，J＝6.1Hz，1H)，4.92(septet，J＝6.0Hz，1H)，5.31(s，2H)，7.34-7.46(m，3H)，7.36(s，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，8.31(d，J＝9.0Hz，1H)，8.34(d，J＝9.0Hz，1H)，8.78(s，1H)，9.77(s，1H)。IR(KBr)，(cm-1)2976，2932，1617，1576，1527，1507，1463，1439，1413，1385，1373，1355，1323，1265(s)，1216，1180，1166，1139，1113，1086，1066，998，952，932，910，876，856，831，800，743，697。實(shí)施例127-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-7)的合成3.71g化合物C-7發(fā)生類(lèi)似實(shí)施例8方式的反應(yīng)。得到1.387g化合物D-7(收率46%)。化合物D-7淡黃白色粉末。1H-NMR(200MNz)，CDCl3，(ppm)4.08(s，3H)，5.34(s，2H)，7.34-7.47(m，3H)，7.55-7.61(m，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61-7.71(m，1H)，7.71-7.81(m，1H)，7.97(dd，J＝8.0和1.3Hz，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，8.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.48(d，J＝9.0Hz，1H)，9.36(dd，J＝8.0和1.0Hz，1H)，9.84(s，1H)。IR(KBr)，(cm-1)3025，2985，2925，2870，2830，1617，1574，1525，1464，1442，1425，1355，1332，1291(s)，1281(s)，1261，1236，1204，1177，1154，1138，1079(s)，1024，986，958，934，901，868，843，834，809(s)，816，744，721，695。下列實(shí)施例述及具有通式A的化合物的制取。這些化合物也可以以表示為通式E的另一種形態(tài)存在。因此后一異構(gòu)體的物理性質(zhì)只要能得到便也在實(shí)施例中給出。實(shí)施例132，3-亞甲二氧基-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氫鹽(化合物A-0)的合成。1.00g(2.44mmol)化合物D-1，4.55g(24.4mmol)對(duì)甲苯磺酸甲酯與2.91g(24.5mmol)KBr在電磁力攪拌協(xié)助下互相間充分混合。然后加熱所得混合物至130℃持續(xù)5.5小時(shí)，用水稀釋?zhuān)枚燃淄檩腿。脽o(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾、并濃縮。所得的濃縮剩余物再與4.55g對(duì)甲苯磺酸甲酯及2.91g粉末狀KBr在磁力攪拌下混合，再加熱至130℃持續(xù)3小時(shí)。接著，反應(yīng)混合物中摻入5ml乙酸及2.5ml濃鹽酸并加熱至100℃持續(xù)2小時(shí)。其后，反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)峙尤胩妓釟溻c加以中和。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取、用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮。然后反應(yīng)混合物通過(guò)硅膠柱層析用二氯甲烷-甲醇混合物(9∶1)作為洗脫液。收集并濃縮含純化合物E-0的餾分。將含化合物E-0的濃縮產(chǎn)品加入到含5ml0.5M硫酸水溶液、25ml水及冰的稀硫酸水溶液中。濃縮所得混合物，然后摻入5ml新鮮水以便將大部分化合物A-0溶入水中。其后，逐漸向所得水溶液中摻入200ml丙酮以生成黃色沉淀，沉淀則用過(guò)濾分離出，真空干燥，因而得到750mg化合物A-0(收率71.2%)?；衔顴-0深紫色固態(tài)物質(zhì)1H-NMR(200MHz)，DMSO-d6，(ppm)3.76(s，3H)，4.41(s，3H)，6.25(s，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.27(d，J＝9.0Hz，1H)，9.02(s，1H)。13C-NMR(50MHz)，DMSO-d6，(ppm)48.65(q)，55.59(q)，100.04(d)，102.29(t)，103.22(d)，105.52(d)，118.54(s)，119.13(d)，119.36(s)，120.64(s)，125.41(s)，127.04(d)，128.30(d)，131.48(s)，131.63(s)，147.90(s)，148.09(s)，151.06(d)，151.21(s)，168.30(s)IR(KBr)，(cm-1)3050，2964，2910，2834，1625(s)，1584，1559，1538(s)，1511(s)，1501(s)，1474(s)，1459，1417，1372(s)，1336，1287，1256(vs)，1245(vs)，1207，1180，1145，1122，1114，1098，1042(s)，968，940，922，891，872，864，855，828，804，790，764，745，710，680，660?；衔顰-0黃色粉末(X-＝HSO-4)1H-NMR(200MHz)，D2O，(ppm)3.62(s，3H)，3.94(brs，3H)，5.95(brs，2H)，6.39(s，1H)，6.78(s，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.069d，J＝9.0Hz，1H)，8.56(s，1H)13C-NMR(50MHz)，D2O，(ppm)54.93(q)，58.96(q)，105.51(d)，106.16(t)，108.33(d)，115.55(d)和(s)，119.54(d)，121.05(s)，125.69(s)，125.81(d)，127.67(s)，131.13(s)，133.47(d)，133.90(s)，146.94(s)，147.97(s)，150.79(s)，151.54(d)和(s)IR(KBr)，(cm-1)3476，3040，3010，2950，1628，1603，1585，1549，1493(s)，1478(s)，1466，1447，1415，1373，1353，1338，1297(s)，1279(s)，1260(s)，1218(s)，1191(s)，1156，1112，1096，1053，1038(s)，967，919，865，847，830778，764，751，709。實(shí)施例142，3-亞甲二氧基-5-乙基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氫鹽(化合物A-1)的合成將1.433g(3.5mmol)2，3-(亞甲二氧基)-7-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-1)與0.906ml(3.7mmol)三氟甲磺酸乙酯及10ml無(wú)水甲苯混合，并加熱至100℃持續(xù)4.5小時(shí)。其后，向反應(yīng)混合物中摻入10ml乙酸及5ml濃鹽酸，并加熱至100℃持續(xù)1小時(shí)。之后，通過(guò)將反應(yīng)混合物逐漸加到冰水中而使反應(yīng)混合物稀釋。然后分批加入碳酸氫鈉而中和反應(yīng)混合物。此后用氯仿進(jìn)行萃取操作。用無(wú)水硫酸鈉干燥氯仿萃取層、過(guò)濾、并減壓濃縮。所得的殘余物用硅膠色譜進(jìn)行提純，其中用氯仿-甲醇混合物(9∶1)作為洗提液。收集并濃縮主要分段而得到深紫色固態(tài)物質(zhì)，那是具有以通式E表示的結(jié)構(gòu)的化合物E-1。然后將化合物E-1溶于少量甲醇，通過(guò)逐漸向所得溶液中添加稀硫酸水溶液(每摩爾化合物E-1用量為1.0至2.0mol)而使其酸化。經(jīng)過(guò)這步處理，溶液的顏色變成黃色或橙色。其后，減壓濃縮該溶液，振蕩下分批向濃水溶液中加丙酮使生成沉淀，過(guò)濾分離沉淀并干燥，結(jié)果得到黃色粉末狀的化合物A-1(其中X-＝HSO-4)1.171g(收率75.1%)?；衔顴-1深紫色固態(tài)物質(zhì)。1H-NMR(200MHz)，CDCl3+CD3OD(1∶1)，(ppm)1.65(t，J＝7.2Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.83(q，J＝7.2Hz，2H)，6.19(s，2H)，7.30(s，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，8.18(d，J＝8.9Hz，1H)，9.36(s，1H)13C-NMR(50MHz)，CDCl3+CD3OD(1∶1)，(ppm)16.65(q)，54.90(t)，56.36(q)，102.71(d)，103.14(t)，103.54(d)，106.56(d)，119.61(d)，119.77(s)，120.94(d)，121.47(s)，127.20(s)，128.10(s)，129.37(d)，131.33(s)，132.58(s)，149.29(s)，149.71(s)，150.84(d)，152.12(s)，168.45(s)。IR(KBr)，(cm-1)2970，2918，1623(s)，1582，1558，1534(s)，1502(s)，1475(s)，1460(s)，1376(s)，1345，1300，1285，1250(s)，1189，1142，1115，1099，1036(s)，941，865，794，761，736，707，673，664?；衔顰-1黃色粉末(X-＝HSO-4)1H-NMR(200MHz)，D2O，(ppm)1.64(brt，J＝6.3Hz，3H)，3.63(s，3H)，4.27(brm，2H)，6.02(brs，2H)，6.45(s，1H)，6.55(brs，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，6.95(br，s，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，8.79(s，1H)。13C-NMR(50MHz)，D2O，(ppm)19.32(q)，58.78(q)，59.43(t)，104.40(d)，105.92(t)，108.03(d)，115.24(d)，115.63(s)，119.17(d)，120.05(s)，125.49(s)和(d)，127.39(s)，130.66(s)，132.96(d)，133.33(s)，146.54(s)，147.55(s)，150.25(d)，150.59(s)，151.46(s)。IR(KBr)，(cm-1)3364，3040，2970，2930，2888，1622，1602，1550，1491(s)，1474(s)，1453，1412，1383，1348，1334，1300，1279(s)，1260(s)，1223(s)，1217(s)，1158，1128，1115，1103，1080，1042(s)，942，925，884，825，771。實(shí)施例152，3-亞甲二氧基-5-正丙基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氫鹽(化合物A-2)的合成化合物D-1與2-硝基苯磺酸正丙酯進(jìn)行類(lèi)似實(shí)施例14方式的反應(yīng)而產(chǎn)出化合物E-2，然后在甲醇存在下用稀硫酸處理化合物E-2，借此得到化合物A-2(其中的X-＝HSO-4)。化合物A-2黃色粉末(X-＝HSO-4)1H-NMR(200MHz)，D2O，(ppm)0.97(brt，J＝7.1Hz，3H)，1.95(brm，2H)，3.79(s，3H)，4.22(brm，2H)，6.12(brs，2H)，6.55(brs，1H)，6.65(s，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，8.97(s，1H)13C-NMR(50MHz)D2O，(ppm)12.40(q)，27.92(t)，59.22(q)，65.30(t)，104.49(d)，106.31(t)，108.62(d)，116.05(d)，116.30(s)，120.09(d)，120.79(s)，126.27(d)，126.40(s)，128.26(s)，131.31(s)，133.53(d)，134.08(s)，147.41(s)，148.36(s)，151.10(d)，151.27(s)，152.02(s)IR(KBr)，(cm-1)3394，3064，2982，1647，1647，1620，1602，1581，1550，1493(s)，1472(s)，1417，1387，1375，1355，1302(s)，1277(s)，1257(s)，1215(s)，1172(s)，1155，1139，1117，1105，1082，1062，1039(s)，1001，971，934，926，886，855(s)，829，811，790，759，707實(shí)施例162，8-二甲氧基-3，7-二羥基-5-甲基-苯并[C]菲啶翁氯化物(化合物A-3)的合成將227mg(0.5mmol)2，8-二甲氧基-3-異丙氧基-7-芐氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-3)與932mg(5mmol)對(duì)甲苯磺酸甲酯及35mg(0.25mmol)無(wú)水碳酸鉀混合，將所得混合物加熱到140℃持續(xù)3.5小時(shí)?；旌衔镏性贀饺?ml乙酸及3ml濃鹽酸，并加熱到100℃持續(xù)3小時(shí)。之后，逐漸將反應(yīng)混合物加到冰水中得到稀釋混合物，再分批向其中加入碳酸氫鈉進(jìn)行中和。中和后的混合物用氯仿及少量甲醇萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥萃取液、過(guò)濾、減壓濃縮。所得殘余物用硅膠色譜提純，其中以氯仿-甲醇混合物(4∶1)作洗脫液。收集并濃縮主分段給出深紫色固態(tài)物質(zhì)，那便是具有表示為通式E結(jié)構(gòu)的化合物E-3。然后將化合物E-3溶于少量甲醇，并逐漸向其中加入稀鹽酸水溶液(用量為每摩爾化合物1.5-3.0mol)進(jìn)行酸化，結(jié)果化合物溶液的顏色變?yōu)辄S色或橙色。減壓濃縮溶液以除去溶劑和過(guò)量的氫氯酸。則所得的剩余物化合物A-3，其X-＝Cl-。所產(chǎn)生的化合物A-3的量為98mg(收率52.7%)化合物A-3黃色粉末(X-＝Cl-)。1H-NMR(200MHz)，OD3OD(+DCl)，(ppm)4.09(s，3H)，4.119s，3H)，4.95(s，3H)，7.62(s，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.55(d，J＝9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)，IR(KBr)，(cm-1)3428，3082，1621，1591，1578，1554，1504，1448，1415，1384，1374，1352，1339，1289(s)，1276(s)，1220，1193，1167，1157，1114，1061，1025，1008，966，921，865，854，818，781，748。實(shí)施例172，7-二羥基-3，8-二甲氧基-5-甲基-苯并[C]菲啶鎓氯化物(化合物A-4)的合成2-異丙氧基-3，8-二甲氧基-7-芐氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-4)與對(duì)甲苯磺酸甲酯進(jìn)行類(lèi)似于實(shí)施例16方式的反應(yīng)而產(chǎn)生化合物E-4，在甲醇存在下進(jìn)一步用稀鹽酸處理化合物E-4，結(jié)果得到化合物A-4，其X-＝Cl-?；衔顰-4黃色粉末(X-＝Cl-)。1H-NMR(200MHz)，OD3OD(+DCl)，(ppm)4.11(s，3H)，4.17(s，3H)，5.03(s，3H)，7.49(s，1H)，8.08(d，J＝9.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.12(d，J＝9.1Hz，1H)，8.39(d，J＝9.1Hz，1H)，8.57(d，J＝9.1Hz，1H)，9.98(s，1H)。13C-NMR(50MHz)，CD3OD(+DCl)，(ppm)52.74(q)，57.05(q)，57.75(q)，108.55(d)，113.59(d)，115.20(d)，117.09(s)，119.49(d)，120.14(s)，125.88(d)，126.98(s)，129.99(s)，132.139d)，133.20(s)，133.46(s)，147.62(s)，150.80(s)，151.11(s)x2，151.63(d)。IR(KBr)，(cm-1)3384，3214，1619，1589，1576，1556，1504，1457，1445，1421，1414，1378，1350，1338，1301(s)，1279(s)，1262(s)，1217，1168，1155，1115，1058，1022，1006，976，935，866，828，818，808，785，747，723。實(shí)施例182，3，7-三羥基-5-甲基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓甲基苯磺酸鹽(化合物A-6)的合成2，3-二異丙氧基-7-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-6)與對(duì)甲苯磺酸甲酯進(jìn)行類(lèi)似于實(shí)施例16方式的反應(yīng)而產(chǎn)生化合物E-6，在甲醇存在下進(jìn)一步用對(duì)甲苯磺酸處理化合物E-6，結(jié)果得到化合物A-6，其X-＝OTs-?；衔顰-6黃色粉末(X-＝OTs-)。1H-NMR(200MHz)，CD3OD+D2O(+DCl)，(ppm)4.00(s，3H)，4.67(s，3H)，7.17(s，1H)，7.73-7.80(m，3H)，7.92(brd，J＝9.0Hz，1H)，8.35(brd，J＝9.0Hz，1H)，9.44(s，1H);OTs-moiety(Ts＝p-Toluenesu-lufonyl)2.38(s，3H)，7.31(brd，J＝8.0Hz，2H)，7.67(brd，J＝8.0Hz，2H)。IR(KBr)，(cm-1)3390，3200-3050，1622，1562，1495，1459，1454，1445，1407，1384，1352，1339，1295(s)，1274(s)，1217，1189，1148，1118(s)，1056，1033，1009，978，927，871，815，784，744，717，681，671。實(shí)施例195-乙基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氫鹽(化合物A-7)的合成將183mg(0.5mmol)7-芐氧基-8-氧甲基-苯并[C]菲啶(化合物D-7)與0.13ml(1.0mmol)三氟甲磺酸乙酯及0.9ml無(wú)水甲苯相混合，加熱所得混合物至100℃持續(xù)5小時(shí)。其后，向混合物中摻入4ml乙酸及1ml濃鹽酸，并加熱到100℃保持1小時(shí)。之后，將反應(yīng)混合物逐漸加入冰水中。稀釋后的反應(yīng)混合物用分批向其添加碳酸氫鈉來(lái)中和，再用氯仿萃取。氯仿萃取層用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾、并減壓濃縮。所得殘余物用硅膠色譜提純，其中以氯仿-甲醇混合物(9∶1)作為洗脫液。收集并濃縮主餾分得到深紫色固態(tài)物質(zhì)，那便是具有以通式E所表示結(jié)構(gòu)的化合物E-7。接著將化合物E-7溶于少量甲醇，所得溶液通過(guò)分批向其添加稀硫酸水溶液(用量為每摩爾化合物1.0-2.0mol)而酸化，結(jié)果化合物溶液的顏色轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色或橙色。然后減壓濃縮化合物水溶液。振蕩下分批向濃溶液中加入丙酮以生成沉淀，沉淀用過(guò)濾分離，并干燥，結(jié)果得到黃色粉末狀的目的化合物A-7(其X-＝HSO-4)160mg(收率79.7%)?；衔顴-7深紫色固態(tài)物質(zhì)。1H-NMR(200MHz)，DMSO-d6，(ppm)1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，3.78(s，3H)，4.82(q，J＝7.1Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.76(m，2H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08-8.14(m，1H)，8.32-8.41(m，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，9.11(s，1H)，13C-NMR(50MHz)，DMSO-d6，(ppm)15.96(q)，53.13(t)，55.23(q)，99.29(d)，117.77(d)，118.88(s)，120.57(d)，123.89(s)，124.56(d)，126.38(s)，126.54(s)，126.619d)，126.68(f)，128.08(d)，128.86(d)，130.38(s)，133.47(s)，148.66(d)，151.53(s)，169.42(s)。IR(KBr)，(cm-1)3039，2986，2938，2832，1628(s)，1614(s)，1557(s)，1530(s)，1510(s)，1495，1474，1456，1423，1386，1377(s)，1354，1345，1335，1317，1287，1266(s)，1239(s)，1194，1155，1139，1101(s)，1075，1061，1046，977，945，923，907，871，823，798，792，774(s)，752，691，675?；衔顰-7黃色粉末(X-＝HSO-4)1H-NMR(200MHz)，D2O，(PPM)1.72(t，J＝7.0Hz，3H)，3.56(s，3H)，4.52(brq，J＝7.0Hz，2H)，6.95和7.05(AB，JAB＝9.2Hz，each1H)，7.21(brs，2H)，7.32-7.50(m，2H)，7.38(brd，J＝7.9Hz，1H)，7.59(brd，J＝7.9Hz，1H)，8.96(s，1H)13C-NMR(50MHz)，D2O，(ppm)19.21(q)，58.82(q)，59.83(t)，115.65(d)，116.24(s)，120.59(d)，124.28(s)，125.66(d)，127.01(s)和(d)，127.52(s)，131.05(d)，131.38(s)和(d)，132.25(d)，134.28(d)，135.72(s)，146.64(s)，147.90(s)，150.21(d)IR(KBr)，(cm-1)3419，3052，1614，1583，1540，1497，1468，1446，1431，1384，1361，1341，1302(s)，1277(s)，1216(s)，1164，1150，1143，1130，1086，1059，985，921，854，821，767，695實(shí)施例205-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氫鹽(化合物A-8)的合成此處使用的原料為按J.Org.Chem.，53，1708-1713(1988)中所述方法制備的化合物E-8?；衔顴-8進(jìn)行類(lèi)似于實(shí)施例14中為轉(zhuǎn)化化合物E-1為相應(yīng)硫酸氫鹽方式的反應(yīng)。得到收率為99.0%的化合物A-8?；衔顰-8黃色粉末(X-＝HSO-4)。1H-NMR(200MHz)，D2O，(ppm)3.42(s，3H)，4.08(s，3H)，6.79和6.85(AB，JAB＝9.1Hz，each1H)，7.03(brs，2H)，7.16-7.24(m，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.63-7.73(m，1H)，8.61(s，1H)。13C-NMR(50MHz)，D2O，(ppm)54.98(q)，58.81(q)，115.64(d)，115.87(s)，120.58(d)，124.93(s)，125.69(d)，126.84(s)，127.36(s)，127.98(d)，131.01(d)，131.60(d)和(s)，132.41(d)，134.66(d)，136.01(s)，146.82，148.09(s)，151.29(d)。IR(KBr)，(cm-1)3480，3000，2950，1624，1617，1583，1537，1488，1463，1450，1430，1381，1359，1339，1318，1295(s)，1278(s)，1263，1241，1228(s)，1196，1182，1167，1143，1112(s)，1085，1066，982，922，914，875，853，823(s)，783，766，751，702，692，670。實(shí)施例21藥物組合物將1g2，3-亞甲二氧基-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶翁硫酸氫鹽(化合物A-0)(其X＝HSO)、1g聚溶劑化物(polysolvate)及1gMacrogol400溶于100g注射用蒸餾水而構(gòu)成溶液。經(jīng)膜過(guò)濾器過(guò)濾后，將溶液分裝進(jìn)安瓿，并用常規(guī)方式凍干得到每安瓿含50mg化合物A-0的注射用制劑。實(shí)施例22藥物組合物將1g2，3-亞甲二氧基-5-乙基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶翁硫酸氫鹽(化合物A-1，其X＝HSO)、1g聚溶劑化物(polysoloate)及1gMacrogol400溶于100g注射用蒸餾水而構(gòu)成溶液。經(jīng)膜過(guò)濾器過(guò)濾后，將溶液分裝進(jìn)安瓿，并用常規(guī)方式凍干而得到每安瓿含50mg化合物A-1的注射用制劑。權(quán)利要求1.一種制備通式為A的苯并[C]菲啶鎓衍生物的方法(A)式中的M和N各自表示羥基或低級(jí)烷氧基，或者M(jìn)和N同時(shí)表示氫原子或共同構(gòu)成亞甲二氧基，X表示酸根或酸式酸根，而R表示低級(jí)烷基，該方法包括具有通式C的化合物，在有機(jī)錫化合物存(C)在下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，然后再進(jìn)行氧化芳構(gòu)化生成通式為D的化合物(D)C式中M和N各自表示羥基或低級(jí)烷氧基，或者M(jìn)和N同時(shí)表示氫原子或一同構(gòu)成亞甲二氧基，Y表示鹵素原子、而W表示保護(hù)基；D式中M和N各自表示羥基或低級(jí)烷氧基、或者M(jìn)和N同時(shí)表示氫原子或一同構(gòu)成甲二氧基，而W表示保護(hù)基；通式D化合物與N-烷基化劑起反應(yīng)進(jìn)行所述化合物的N-烷基化；然后所生成的N-烷基化化合物進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)并用酸處理以生成式A化合物。2.如權(quán)利要求1的方法，其中的X-表示酸式酸根。3.如權(quán)利要求1的方法，其中的X-表示硫酸氫根離子HSO-4。4.如權(quán)利要求1的方法，其中的M和N共同構(gòu)成亞甲二氧基基團(tuán)。5.如權(quán)利要求4的方法，其中的R表示甲基、乙基或正丙基。6.如權(quán)利要求1的方法，其中通式C化合物在有機(jī)錫化合物存在下的關(guān)環(huán)反應(yīng)是在60-150℃的溫度下、在三丁基錫氫化物及游離基反應(yīng)引發(fā)劑存在下進(jìn)行的，然后不用從反應(yīng)混合物中分離出縮合產(chǎn)物就與二氧化錳進(jìn)行氧化芳構(gòu)化反應(yīng)。7.如權(quán)利要求1的方法，其中的關(guān)環(huán)反應(yīng)是在每當(dāng)量的通式C化合物用1-6當(dāng)量的三丁基錫氫化物作有機(jī)錫化合物情況下進(jìn)行的。全文摘要本發(fā)明述及制備通式為A的苯并[C]菲啶衍生物的方法文檔編號(hào)A61K31/44GK1061964SQ9110848公開(kāi)日1992年6月17日申請(qǐng)日期1991年11月7日優(yōu)先權(quán)日1990年11月7日發(fā)明者鈴木政信,中西健,粉川治,石川惠三,小林富美子,浴本久雄申請(qǐng)人:日本化藥株式會(huì)社