專利名稱：：芳基-3-取代羰基吡啶酮類化合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一類6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮類化合物用于制備抗腫瘤藥物和藥物組合物的用途。經(jīng)藥理活性測試，該類化合物具有顯著抑制體外培養(yǎng)人原髓細胞白血病細胞(HL-60)和小鼠淋巴樣瘤細胞株(P388D1)生長的活性，可期待作為防治白血病及其相關(guān)腫瘤性疾病藥物用途。
背景技術(shù)：
：白血病(leukemia)俗稱血癌，是國內(nèi)十大高發(fā)惡性腫瘤之一，屬于造血系統(tǒng)的惡性疾病，與一般的癌癥較為不同的是，其致病原因仍在于造血組織中某類細胞在骨髓或其它造血組織中異常增殖，并進一步侵犯人體內(nèi)各內(nèi)臟組織，導(dǎo)致正常造血細胞受到抑制，臨床上產(chǎn)生的癥狀通常包括發(fā)燒、出血、貧血和肝臟、脾臟與淋巴結(jié)腫大的情形，依腫瘤發(fā)展情形可分為急性與慢性白血病，若再由異常細胞的來源來分類，又可再個別細分為骨髓性與淋巴球性白血病。急性淋巴細胞(淋巴母細胞)白血病是一種危及生命的疾病，其正常情況下能發(fā)育為淋巴細胞的細胞發(fā)生惡變，并迅速取代骨髓中的正常細胞。該型急性淋巴細胞白血病是兒童最常見的惡性腫瘤，占15歲以下兒童全部腫瘤的25%。多累及35歲兒童，亦累及青少年，較少累及成年人。治療常用數(shù)種藥物的聯(lián)合化學(xué)治療，每一劑量的藥物在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)被反復(fù)給予。聯(lián)合化療方案用藥有口服強的松，每周一次長春新堿，以及靜脈給予蒽環(huán)類抗生素或門冬酰胺酶。慢性髓細胞(髓性，骨髓性，粒細胞性)白血病是骨髓中髓細胞惡變產(chǎn)生大量異常粒細胞的一種疾病。本病可累及任何年齡及性別的人群，但在10歲以下兒童中較少見。慢性骨髓性白血病的治療，可以通過高劑量化學(xué)治療合并骨髓移植達到目的。羥基脲作為口服藥是本病最常用的化療藥物。馬利蘭對本病亦有幫助，但由于其嚴(yán)重的毒性作用，一般只作為短期用藥。然而白血球具有表面抗原，即人類白血球抗原(HumanLeukocyteAntigen,HLA)，若沒有遇到血緣相近的家屬或其它HLA相近的骨髓捐贈者，因為排斥因素的考量，通常不建議接受骨髓移植，而只以化學(xué)藥物治療為主。在許多治療白血病的藥物當(dāng)中，美國食品暨藥物管制署(FDA)批準(zhǔn)上市的治療慢性骨髓白血病(CML)的藥丸Gleevec(又稱為STI-571或imatinib)療效顯著。然而，癌細胞的變異性(Heterogeneity)卻似乎克服這種藥物帶來的影響，服用這種藥物愈久，愈容易產(chǎn)生對此藥具抗性的癌細胞株，這也因此一度成為科學(xué)家急欲解決的問題之一。除了國內(nèi)外關(guān)注的抗腫瘤作用的新靶點和針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物研制外，傳統(tǒng)的細胞毒性抗腫瘤藥物仍是癌癥治療中與放療等手段共同使用的不可或缺的一線治療措施。在此方面藥物化學(xué)研究人員的任務(wù)是不斷尋找對白血病細胞株有生長抑制活性的細胞毒類化合物，作為先導(dǎo)化合物，爭取發(fā)現(xiàn)更多高效、低毒的抗腫瘤新藥，諸如發(fā)現(xiàn)的三尖杉酯堿等一代又一代的治療白血病藥物，并不斷取得進展。美國國立癌癥研究所NCI公布的業(yè)界正在研究中的細胞毒類抗腫瘤新物質(zhì)有許多已經(jīng)將近完成臨床實驗或已經(jīng)進入市場，如BristolMyersSquibb研制的RebeccamycinAnalogue(NSC655649)用于治療小鼠白血病有效；GlaxoWellcome推出的鳥嘌呤代謝干擾劑(NSC686673)用于治療白血病、T細胞淋巴瘤等。均說明細胞毒類抗白血病藥物仍然具有較為廣泛的市場和確定的療效。常用的白血病細胞株藥效學(xué)評價模型為P388、P388/ADR、CCRF、CEM、K562、MolT4、HL—60等。哌嗪類化合物具有廣泛的藥理活性，如常用藥鎮(zhèn)靜催眠藥(Zopiclone)、磷酸二酯酶Y抑制劑(Sildenafil)、抗菌藥(Enoxacin、Ciprofloxacin)以及抗真菌藥(Ketoconazole、itraconazole)。早期，哌嗪及其哌嗪類衍生物作為抗腫瘤藥物進行了廣泛的研究[Groszkowski,S.等，J.Med.Chem.1968,11,621.]，近年來許多用于抗腫瘤藥物中含有哌嗪片段[Westwell，A.D.DrugDiscoveryToday2003,8,229;Boschelli，D.H.等，J.Med.Chem.2001,44,3965]。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一類芳基-3-取代羰基-吡啶酮類化合物及其可藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途，主要涉及一類6~芳基-3-取代羰基-吡啶酮類化合物及其可藥用鹽。本發(fā)明提供的6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮類衍生物對于體外培養(yǎng)人原髓細胞白血病細胞(HL-60)和小鼠淋巴樣瘤細胞株(P388D1)具有顯著的生長抑制活性，說明該類6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮類衍生物具有可期待作為防治白血病相關(guān)腫瘤性疾病藥物之用途。該類化合物選自化合物1-1.3-(4-環(huán)己烷基哌嗪羰基)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物I-2.3-[4-(4-氟苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物1-3.3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物1~4.3-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2iZ-吡啶-2-酮；化合物I-5.3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物1-6.3-(4-環(huán)戊基哌嗪羰基)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物1-7.3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物1-8.3-[4-(3，4-二甲氧基芐基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物1-9.3-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪羰基]-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-10.N-芐基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶-3酰胺；化合物1-11.3-(反式-4-芐基-2，5-二甲基哌嗪羰基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物I-12.N-(4-芐基哌啶基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶-3酰胺；化合物1-13.3-[反式-4-(3，4，5-三甲氧基芐基)-2，5-二甲基哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；化合物I-14.3-[反式-4-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-27/-吡啶-2-酮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本發(fā)明的有益之處是本發(fā)明所制備的上述6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮類化合物具有重要的生物活性，體外試驗表明該類具有吡啶酮結(jié)構(gòu)的化合物對于體外培養(yǎng)人原髓細胞白血病細胞(HL-60)和小鼠淋巴樣瘤細胞株(P388D1)具有生長抑制活性，可期待作為防治相關(guān)腫瘤性疾病藥物用途。具體實施例方式本發(fā)明結(jié)合實施例作進一步的說明。實施例給出了代表性新化合物的合成及相關(guān)結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)。必須說明，下述實施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實質(zhì)對本發(fā)明進行的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。實施例l:起始物A(3,4-二甲氧基苯乙酮)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>將鄰苯二酚(U.0克，O.l摩爾)溶解于150毫升丙酮中，加入碳酸鉀(27.6克，0.20摩爾)及硫酸二甲酯U2.6克，0.1摩爾))；回流反應(yīng)10小時，TLC顯示反應(yīng)完全，過濾，用乙酸乙酯洗濾餅，濃縮得油狀物粗品，經(jīng)過短的硅膠柱層析得鄰二甲氧基苯(12.1克，收率81%)。將鄰二甲氧基苯(13.8克，0.1摩爾)溶解于150毫升二氯甲垸中，然后加入無水氯化鋅粉末(26.8克，0.20摩爾)，在-15。C下滴加乙酸酐(15.3克，0.15摩爾)；滴加完畢后，反應(yīng)慢慢升到室溫反應(yīng)12小時，然后將反應(yīng)物小心倒入600毫升冰水中，用乙酸乙酯萃取3次；有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮得黃色油狀物粗品，經(jīng)過短的硅膠柱層析得起始物A(3,4-二甲氧基苯乙酮)，15.3克，收率85%;白色固體，熔點4143。C;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz，氖代氯仿，Sppm)2.56(單峰，3H,COC//3)，3.93(單峰，3H,00/3),3.95(單峰，3H,OCT^)，6.89(雙峰，1H，J=8.4Hz,H-5)，7.52(單峰，1H,H-2)，7.57(雙峰,1H，■/=8.4Hz，H-6)。實施例2:起始物B(2,5-二甲氧基苯乙酮)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>與實施例l的方法相同，以對二苯酚(11.0克，0.1摩爾)為原料，得起始物B(2,5-二甲氧基苯乙酮)，無色油狀物。核磁共振氫譜'H-NMR(400MHz，氖代氯仿，5ppm)2.62(單峰，3H，COC7/》，3.77(單峰，3H,00/》，3.79(單峰，3H，OC//3),6.89(雙峰，1H,J=8.4Hz，H-4)，7.03(雙峰，1H,/=8.4Hz，H-3)，7.30(單峰，1H,H-6)。實施例3:中間體化合物IIIa[3-氰基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮]的制備將金屬鈉(2.76克，120毫摩爾)加入250毫升乙醚中，滴加乙醇1毫升，在冰浴下滴加起始物A(3,4-二甲氧基苯乙酮)(100毫摩爾)和甲酸乙酯(150毫摩爾)混合物，滴加完畢后，混合物攪拌15分鐘后，升溫到室溫反應(yīng)l小時，減壓蒸除乙醚后，固體混合物加入氰基乙酰胺(12.6克，150毫摩爾)和水(400毫升)?；旌衔锘亓?小時后，冷卻，用醋酸酸化，過濾得黃色的固體，干燥后，初產(chǎn)品從乙醇中重結(jié)晶得到中間體化合物IIIa[3-氰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮]:收率56%,淡黃色固體；熔點〉250。C;/^(二氯甲烷/甲醇20:1)0.46;核磁共振氫譜'H-NMR(400MHz，氖代二甲基亞砜，Sppm):3.82(單峰，MeCM'),6.69(雙峰，1H，/=7.2Hz,H—5),7.05(雙峰，2H,/=8.4Hz,H-3',5'),7.79(雙峰，2H,/=8.4Hz，H—2'，6'),8.06(雙峰，1H,/=7.2Hz,H-4);電噴霧質(zhì)譜MS(ESI),m/e:257([M+1]+)。實施例4:中間體化合物IIIb[3-氰基-6-(2,5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮]的制備與實施例3的方法相同，以起始物B為原料，得中間體化合物IIIb[3-氰基-6-(2,5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮]:收率46%，淡黃色固體；熔點>250°C;i/(二氯甲烷/甲醇20:1)0.45;電噴霧質(zhì)譜MS(ESI),m/e:257([M+l]+)。合物IVa[6-(3,4-二甲氧基苯基)-2/f-吡啶-2-酮-3-羧酸]的制備化合物IIIa[3-氰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮](10毫摩爾)在25%KOH的乙醇水溶液(乙醇/水=1/1)(50毫升)加熱回流過夜，冷卻后，混合物用6N的HC1中和。黃色的固體沉淀，過濾，用少量的乙醇洗滌濾餅得粗產(chǎn)品化合物lVa[6-(3,4-二甲氧基苯基)-2/f-吡啶-2-酮-3-羧酸]:白色固體；熔點〉250。C;及,(二氯甲烷/甲醇5:1)0.20。實施例6:中間體化合物IVb[6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮-3-羧酸]的制與實施例5的方法相同，以化合物IIIb[3-氰基-6-(2,5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮]為原料，得化合物IVb[6-(2,5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮-3-羧酸]:白色固體；熔點〉250。C;&(二氯甲烷/甲醇5:1)0.25。實施例7:化合物I-1(3-(4-環(huán)己烷基哌嗪羰基)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮)的制備將化合物IVb[6-(2,5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮-3-羧酸](O.l毫摩爾)溶于5毫升二氯甲烷中，依次加入10毫克4-7V,;V-二甲氨基吡啶(DMAP)、41毫克二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和60毫克1-環(huán)己烷基哌嗪，混合物室溫攪Q\化合物I-1拌12小時，過濾后，減壓蒸除溶劑，硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇30/1)，得到白色固體，熔點198~199°C(乙醇重結(jié)晶)，i^(氯仿/甲醇:10/1)0.54;核磁共振氫譜'H-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):1.73-2.20(多重峰，10H,H-9',10'，11'，12',13')，2.99(寬單峰，5H，H-4',6'，8'),3.17(寬單峰，2H,H畫3'b,7'b),3.85(單峰，3H，MeO-5")，3.88(單峰，3H，MeO-2")，4.00(寬單峰，2H,H畫3'a，7'a),6.69(雙峰,2H,/=7.2Hz,H-5),7.097.13(多重峰，3H,J=7.2Hz，H陽3"，4"，6")，7.82(雙峰，1H，《/=7.2Hz,H-4);電噴霧質(zhì)譜MS(ESI),相對豐度m/e:426(M+1)+。根據(jù)與以上實施例的類似方法制備得到表一所示的化合物(I):表一:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>其中OMe代表甲氧基(OCH3);下面列出的是表中各化合物的理化數(shù)據(jù)I-2.3-[4-(4-氟苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色固體，熔點215°C(分解)(乙醇重結(jié)晶)，A(氯仿/甲醇10/1)0.43;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):3.08(寬單峰，2H,H-4'b，6七),3.17(寬單峰brs，2H,H-4'a,6'a),3.56(寬單峰，2H，H-3'b,7'b),3.81(單峰，3H，MeO畫5")，3.88(單峰，3H，MeO-2),3,92(寬單峰，2H，H誦3'a,7'a)，6.57(雙峰，1H，7=7.2Hz，H-5),6.88-6.99(多重峰，6H,H-9',10'，12',13'，3〃,4"),7,08(單峰，1H，H-6"),7.75(雙峰,lH，盧7.2Hz,H-4),1U0(寬單峰，1H，H-l)。1-3.3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2/f-吡啶-2-酮白色固體，熔點218220°C(分解)(乙醇重結(jié)晶)，//(氯仿/甲醇10/1)0.33;1核磁共振氫譜H-NMR(400MHz，氘代氯仿，Sppm):3.03(寬單峰，2H,H-4'b，6'b),3.11(寬單峰，2H，H-4'a，6'a),3.57(寬單峰，2H，H-3'b,7'b),3.80(單峰，3H,MeO-5")，3.86(單峰，6H,MeO-2"，9'),3.97(寬單峰，2H，H畫3'a，7'a)，6.55(雙峰，1H,7=7.2Hz，H-5),6.877.01(多重峰，6H，H-10',11',12'，13',3",4"),7.08(單峰1H,H畫6")，7.73(雙峰，lH,盧7.2Hz,H-4),1U0(寬單峰，1H,H畫l)。j4.3-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色固體，熔點205~207°C(乙醇重結(jié)晶)，&(氯仿/甲醇10/1)0.32;核磁共振氫譜'H-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):2.40(寬單峰，2H,H-4'b，6'b)，2.49(寬單峰，2H,H-4'a,6'a)，3.39(寬單峰，2H，H-3'b,7'b)，3.43(單峰，2H,H-8'),3.77(寬單峰，2H，H-3'a，7'a),3.84(單峰，3H,MeO-5"),3.87(單峰，6H，MeO-2"),6.53(雙峰,1H,盧7.2Hz,H-5)，6.95-7.01(多重峰，2H，H畫3",4")，7.08(雙峰,1H,7=2.4Hz,H-6"),7.15(雙峰，1H,戶8.4Hz,H-14'),7.37(雙峰，1H,/=8.4Hz，H-13')，7.43(雙峰，1H,聲2.0Hz,H-10')，7.69(雙峰，1H，/=7.2Hz,H畫4),10.93(寬單峰，1H,H-1)。I-5.3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色固體，熔點217°C(分解)(乙醇重結(jié)晶)，A(氯仿/甲醇10/1)0.40;核磁共振氫譜'H-NMR(400MHz，氘代二甲亞砜DMSO-d6,Sppm):3.28(寬單峰，4H，H-4',6'),3.43(寬單峰，2H，H陽3'b,7'b),3.73(寬單峰，2H，H-3'a,7'a),3.78(單峰，3H,MeO-5")，3.79(單峰，6H,MeO-2")，6.46(寬單峰，1H,H-5),6.97(雙雙峰，1H,/=2.4,8.8Hz，H-13')，7.03(單峰，1H,H-9')，7.057.11(多重峰，2H,H-3",4")，7.17(雙峰，1H，^2.8Hz,H-6")，7.42(雙峰,1H,/=8.8Hz，H畫12'),7.59(雙峰,1H,7=7.2Hz,H曙4)，11.86(寬單峰，1H,H-l)。(4-環(huán)戊基哌嗪羰基)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色固體，熔點197~199°C(乙醇重結(jié)晶)，A(氯仿/甲醇10/1)0.38;核磁共振氫譜^-NMR(400MHz，氘代氯仿，Sppm):1.411.86(多重峰，8H,H-9'，10'，11'，12')，2.54(多重峰，5H,H-4',6',8'),3.46(寬單峰，2H，H-3'b，7'b),3.82(寬單峰，5H,MeO-5"，3'a,7'a)，3.90(單峰，3H，MeO-2")，6,53(雙峰,2H,J=7.2Hz，H-5)，6.98(雙雙峰，3H，^12.0,10.0Hz，H-3",4〃)，7.08(單峰，1H，H-6"),7.70(雙峰，1H，7=7.2Hz,H-4)，10.47(寬單峰，1H,H-l)。PHW-(2-嘧啶基)哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色周體，白色固體，熔點227°C(分解)(乙醇重結(jié)晶)，&(氯仿/甲醇10/1)0.33;核磁共振氫譜'H-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):3.53(多重峰，6H，H-4',6',3'b,7'b),3.82(寬單峰，5H,MeO-3",3'a,7'a),3.90(單峰，3H，MeO-4"),6.69(雙峰，2H,/=7.2Hz,H-5),7.06(雙峰，1H,/=8.0Hz，H-5"),7.367.41(多重峰，3H,H-2〃，6",11'),7.62(雙峰，1H,/=7.2Hz，H-4),8.37(雙峰，2H,盧4.8Hz,H-10',12')。1-8.3-[4-(3，4-二甲氧基芐基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色固體，熔點200~201°C(乙醇重結(jié)晶)，/^(氯仿/甲醇10/1)0.56;核磁共振氫譜'H-NMR(400MHz，氘代二甲亞砜DMSO-d6,Sppm):2.41(寬單峰，4H，H-4'，6'),3.28(寬單峰，2H,H-3'b，7'b),3.46(單峰，2H,H-8'),3.61(寬單峰，2H,H國3'a，7'a)，3.77-3.79(多重峰，12H,MeO-2"，5〃，11'，12'),6.44(雙峰，1H,7=7.2Hz,H-5)，6.83(雙峰,1H，/=7.2Hz,H-14')，6.896.92(多重峰，2H,H-10',4")，7.02~7.10(多重峰，3H,H-3"，6"，13')，7.52(雙峰，1H,/=7.2Hz，H-4)，11.71(寬單峰，1H，H-l)。1一9.3-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2/f-吡啶-2-酮淡黃色固體，熔點200~202°C(乙醇重結(jié)晶)，A(氯仿/甲醇10/1)0.43;核磁共振氫譜'H-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):2.64(三重峰，4H,盧4.8Hz，H曙4',6'),3.34(三重峰，4H，/=4.8Hz，H曙3'，7'),3.85(單峰，3H，MeO國3")，3.87(單峰，3H,MeO-4")，3.92(單峰，2H，H-8')，6.49(雙峰，1H，/=7.2Hz，H-5),6,92(雙峰，1H，/=8.8Hz，H-14')，7.07~7.12(多重峰，3H，H-10'，2〃，5")，7.18(單峰，1H，7=8.0Hz,H-6")，7.30(雙峰，1H，《/=8.8Hz,H-13')，7.58(雙峰，1H，^7.2Hz,H-4)。I-10.iV-芐基-6-G，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶-3酰胺白色固體，熔點176~177°C(乙醇重結(jié)晶)，i,(氯仿/甲醇10/1)0.56;核磁共振氫譜!H誦NMR(400MHz,氖代氯仿，5ppm):3.77(單峰，3H，MeO-3"),3.94(單峰，3H,MeO-4"),4.63(單峰，2H，7=6.0Hz，H-3')，6.71(雙峰，1H,^^7.6Hz，H醒5),6.78(雙峰,1H,/=8.8Hz，H曙5")，7.177.35(多重峰，7H,H-5'9',2"，6〃)，8.64(雙峰，1H,/=7.6Hz,H-4),9.89(雙峰，1H，《/=6.0Hz，H-2')，12.67(寬單峰，1H,H-l)。1-11.3-(反式-4-芐基-2，5-二甲基哌嗪羰基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色固體，熔點228°C(分解)(乙醇重結(jié)晶)，/^(氯仿/乙酸乙酯3/1)0.16;核磁共振氫譜'HNMR(400MHz,氖代氯仿，5ppm):0.93(雙峰，3H,7=6.4Hz，6'-Me)，1.13(雙峰,3H,J-6.0Hz，3'-Me),1.84(多重峰，1H，H畫4'b)，2.23(多重峰，1H，H-7'b),2.66(多重峰，4H，H-3',6')，2.79(多重峰，1H，H-4'a),2.90(雙雙峰，1H,/=12.0，6.0Hz，H陽7'a),3.30(雙峰，1H，/=15.2Hz,H-8'b),3.54(雙峰,1H,/=12.0Hz，H-8'a)，3.91(單峰，3H，MeO誦3")，3.95(單峰，3H，MeO-4"),6.48(雙峰,1H，J=7.2Hz，H-5)，6.95(雙峰，1H，/=8,8Hz,H-5")，7.27~7.34(多重峰，7H,H畫10'14',2",6〃)，7.57(雙峰，1H，/=7.2Hz,H-4)。1-12.N-(4-芐基哌啶基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶-3酰胺黃色固體，熔點219°C(分解)(乙醇重結(jié)晶)，A(氯仿/甲醇20/1)0.12;核磁共振氫譜&NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):1.46(三重峰，2H，《/=10.0Hz,H-4'b,8'b)，1.93(雙峰，2H，/=10.8Hz，H-4'a,8'a)，2.12(多重峰，2H,H-5'b，7'b)，2.72(寬雙峰，2H，H-5'a,7'a)，3.46(寬單峰，2H，H-9'),3.84(單峰，3H,MeO-3"),3.94(單峰，3H，MeO-4"),3.98(寬單峰，1H，H-3')，6.69(雙峰，1H,=7.2Hz,H-5),6.96(雙峰，1H,^8.4Hz，H畫5"),7.15(雙峰，1H,/=1.6Hz,H畫2")，7.267.32(多重峰，6H,H-ll'15',6")，8.60(雙峰，1H，J=7.6Hz，H畫4),9.40(雙峰，lH，《/=7.6Hz,H-2')，11.67(寬雙峰，1H,H-l)。1-13.3-[反式-4-(3，4，5-三甲氧基芐基)-2，5-二甲基哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2F-吡啶-2-酮淡黃色固體，熔點225°C(分解)(乙醇重結(jié)晶)，A(氯仿/乙酸乙酯3/1)0.13;核磁共振氫譜NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):0.92(多重峰，3H，6'-Me)，1.30(多重峰，3H，3'-Me)，1.61(多重峰，2H，H-6'),2.22(寬雙峰，1H,H-4'),2.69(雙峰，2H，盧12.0Hz,H畫3'),3.01(寬單峰，1H,6.0Hz，H-7')，3.33(雙峰，1H,/=13.2Hz,H-8'b)，3.56(雙峰,1H,J-13.6Hz，H誦8'a)，3.84(單峰，9H,MeO-l1'13')，3.94(單峰，3H，MeO-3"),3.96(單峰，3H，MeO陽4"),6.50(雙峰，1H，J^7.6Hz,H畫5),6.59(單峰，2H,H畫10'，14'),6.96(雙峰，1H，J=8.8Hz，H誦5")，7.27~7.29(多重峰，2H，H-2"，6"),7.56(雙峰，1H,J=7.6Hz，H國4),11.95(寬雙峰，1H，H-1)。1-14.3-[反式-4-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪羰萄-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮白色固體，熔點203°C(分解)(乙醇重結(jié)晶)，/^(氯仿/乙酸乙酯3/1)0.15;核磁共振氫譜NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):0.94(多重峰，3H,6'-Me)，1.26(多重峰，3H,3'-Me),1.61(多重峰，2H,H-6')，2.17(寬雙峰，1H,H-4')，2.75(雙峰，2H，J二10.0Hz,H-3'),2.96(寬單峰，1H，H畫7'),3.38(雙峰,1H,7=13.6Hz,H-8'b)，3.55(雙峰,1H,/=13.6Hz,H-8'a),3.84(單峰，9H，MeO-l1'13'),3.95(單峰，3H,MeO-3")，3.97(單峰，3H,MeO-4"),6.52(雙峰，1H/=7.6Hz,H-5),6.96~7.00(多重峰，3H，H-ll',13'，5〃)，7.23~7.30(多重峰，4H,H-10',14'，2"，6"),7.58(雙峰，1H，《/=7.6Hz,H-4)。本發(fā)明所制備的上述6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮類化合物具有重要的生物活性，體外試驗表明該類具有吡啶酮結(jié)構(gòu)的化合物對于體外培養(yǎng)人原髓細胞白血病細胞(HL-60)和小鼠淋巴樣瘤細胞株(P388D1)具有生長抑制活性，可期待作為防治相關(guān)腫瘤性疾病藥物用途。本發(fā)明所制備的化合物或其可藥用鹽可以與藥學(xué)上常用的輔料或載體結(jié)合，制備得到具有抗腫瘤用途的藥物組合物。上述藥物組合物可以采用注射劑、片劑、膠囊、貼片、皮下植埋劑等劑型，或其他采用公知理論和技術(shù)制備的控釋、緩釋劑型以及納米制劑。下面通過藥理實施例進一步說明本發(fā)明。實施例給出了代表性化合物的部分活性數(shù)據(jù)。必須說明，下述藥理實施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實質(zhì)對本發(fā)明進行的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。藥理實施例1:化合物I-7對人原髓細胞白血病細胞的細胞毒活性人原髓細胞白血病細胞(HL-60)細胞用RPMI1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10%小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升鏈霉素。細胞以每孔1X104個密度接種到96孔板中，在37'C，5n/。C02潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時。細胞存活率的測定方法用改良MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽)法。細胞經(jīng)24小時的孵育后，分別將新配的化合物I-7的二甲亞砜溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中化合物的最終濃度分別為100微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、5微克/毫升。72小時后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理鹽水溶液，再繼續(xù)在37"C，5MC02潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3小時，每孔中加入150微升二甲亞砜，振蕩溶解生成的MTT晶體甲臜(formazan),所形成的甲臜用酶標(biāo)儀在570nm波長下比色，細胞存活率由樣品OD值對于對照OD值的比值計算。其中化合物I-7對HL-60細胞的半數(shù)抑制濃度(IQo)由劑量效應(yīng)曲線得到。實驗結(jié)果顯示，化合物I-7的IQo為27.2(oMo本試驗以抗腫瘤一線用藥順鉑(DDP)作為陽性對照，DDP對HL-60細胞的半抑制濃度IQo為7.9|iM。本實驗表明此類6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮類化合物對HL-60細胞具有較強的細胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗人原髓細胞白血病及相關(guān)腫瘤作用的藥物。藥理實施例2:化合物I-3對人原髓細胞白血病細胞的細胞毒活性細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如藥理實施例1。其中化合物1-3對人原髓細胞白血病細胞(HL-60)細胞半抑制濃度(IC5o)由劑量效應(yīng)曲線得到?；衔?-3的IQo為24.9pM;而陽性對照順鉑對HL-60細胞的半抑制濃度ICso為7.9fxM。實驗結(jié)論:本實驗進一步表明此類6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮類化合物對人原髓細胞白血病細胞具有較強的細胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗骨髓型白血病作用及相關(guān)腫瘤作用的藥物。藥理實施例3:化合物I-7對小鼠淋巴樣瘤細胞的細胞毒活性小鼠淋巴樣瘤細胞(P388D1)用RPMI1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10%小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升鏈霉素。細胞以每孔5X1()S個密度接種到96孔板中，在37。C，5。/。C02潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時。細胞存活率的測定方法用改良MTT法。細胞經(jīng)24小時的孵育后，分別將新配的化合物I-7的二甲亞砜溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中化合物的最終濃度分別為100微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、5微克/毫升。72小時后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理鹽水溶液，再繼續(xù)在37°C，5%002潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3小時，每孔中加入150微升二甲亞砜，振蕩溶解生成的MTT晶體甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶標(biāo)儀在570nm波長下比色，細胞存活率由樣品OD值對于對照OD值的比值計算。其中化合物I-7對P388D1細胞的半數(shù)抑制濃度(IC5o)由劑量效應(yīng)曲線得到。化合物1-7對P388D1細胞半數(shù)抑制濃度IC5()由劑量效應(yīng)曲線得到。實驗結(jié)果顯示，化合物1-7的IC5Q為38.2^M。本試驗以抗腫瘤一線用藥順鉑(DDP)作為陽性對照，DDP對P388D1細胞的半抑制濃度IC5Q為7.7|iM。本實驗表明此類6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮類化合物對P388D1細胞具有較強的細胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗淋巴類白血病及相關(guān)腫瘤作用的藥物。藥理實施例4:化合物I-9對小鼠淋巴樣瘤的細胞毒活性細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如藥理實施例3?；衔?-9對P388D1細胞半數(shù)抑制濃度IC5Q由劑量效應(yīng)曲線得到。實驗結(jié)果顯示，化合物1-9的ICso為36.5一。本試驗以抗腫瘤一線用藥順鉑(DDP)作為陽性對照，DDP對P388D1細胞的半抑制濃度ICso為7.7(iM。本實驗進一步表明此類6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮類化合物對P388D1細胞具有較強的細胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗淋巴類白血病及相關(guān)腫瘤作用的藥物。本發(fā)明的這些化合物或其可藥用鹽可以與現(xiàn)已上市的抗腫瘤藥物如鉑類藥物順鉬(DDP)、喜樹堿類藥物伊立替康(Irinatecan，CPT-ll)、長春花堿類藥物失碳長春花堿(Vinorebine，NVB諾維本)、脫氧胞昔類藥物吉西他濱(Gemcitabine，Gemzar，健擇)、三尖杉酯堿類衍生物、RebeccamycinAnalogue(NSC655649)、鳥嘌呤代謝干擾劑(NSC686673)、Gleevec等聯(lián)合使用，制備得到具有腫瘤生長抑制活性的細胞毒性組合物，可用于治療腫瘤疾病，尤其是白血病及其相關(guān)腫瘤疾病。權(quán)利要求1.一類芳基-3-取代羰基-吡啶酮類衍生物及其可藥用的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征為該類化合物選自以下結(jié)構(gòu)化合物I-1.3-(4-環(huán)己烷基哌嗪羰基)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-2.3-[4-(4-氟苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-3.3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-4.3-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-5.3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-6.3-(4-環(huán)戊基哌嗪羰基)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-7.3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-8.3-[4-(3，4-二甲氧基芐基)哌嗪羰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-9.3-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-10.N-芐基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3酰胺；化合物I-113-(反式-4-芐基-2，5-二甲基哌嗪羰基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-12.N-(4-芐基哌啶基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3酰胺；化合物I-13.3-[反式-4-(3，4，5-三甲氧基芐基)-2，5-二甲基哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物I-14.3-[反式-4-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪羰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類芳基-3-取代羰基-吡啶酮類衍生物及其可藥用的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征是所述化合物在制備治療急性急性與慢性白血病、骨髓性與淋巴球性白血病藥物中的應(yīng)用。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征是所述藥物的制劑形式選用注射劑、片劑、膠囊、貼片、皮下植埋劑、控釋劑、緩釋劑或納米制劑。全文摘要本發(fā)明提供一類芳基-3-取代羰基-吡啶酮類化合物及其可藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途，主要涉及一類6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮類化合物及其可藥用鹽。本發(fā)明提供的6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮類衍生物對于體外培養(yǎng)人原髓細胞白血病細胞(HL-60)和小鼠淋巴樣瘤細胞株(P388D1)具有顯著的生長抑制活性，說明該類6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮類衍生物具有可期待作為防治白血病相關(guān)腫瘤性疾病藥物之用途。文檔編號A61K31/496GK101305998SQ200810063018公開日2008年11月19日申請日期2008年7月4日優(yōu)先權(quán)日2008年7月4日發(fā)明者昊吳,張麗娟,蘇曾,王曉雨,昱趙,鄒宏斌,陽應(yīng)華申請人:浙江大學(xué)