專利名稱：用于治療和預(yù)防免疫重建炎癥綜合征(iris)的血漿衍生的免疫球蛋白的制作方法
用于治療和預(yù)防免疫重建炎癥綜合征(IRIS)的血漿衍生的免疫球蛋白本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防免疫重建炎癥綜合征(IRIS)的血漿衍生的免疫球蛋白。此外，本發(fā)明涉及到治療IRis的組件的試劑盒，其包括(a)血漿衍生的免疫球蛋白；(b)使用說明，其用于在治療IRIS中時給藥血漿衍生的免疫球蛋白；和((3)任選的治療性活性化合物/藥物。在本說明書中，引用了包括專利申請和制造商手冊的許多文件。這些文件的公開內(nèi)容(然而并不被會認(rèn)為與本發(fā)明的可專利性相關(guān))因此通過引用將其整體引入。更具體地說，所有參考文件均以相同程度通過引用被引入，該程度如同特定和單獨地指明通過引用引入每篇單獨文件。免疫重建炎癥綜合征(IRIS)是一種病理狀態(tài)，其特征是免疫抑制終止之后的免疫系統(tǒng)的平衡失 調(diào)，導(dǎo)致病理炎癥和/或自身免疫性損害。例如，開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法/高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART/HAART)后，IRIS已在AIDS患者的核心亞群中可見。已經(jīng)描述了，開始ART之后的免疫系統(tǒng)修復(fù)導(dǎo)致以前受抑制免疫系統(tǒng)的超調(diào)/反彈由此產(chǎn)生炎癥反應(yīng)(Wagner, Z.Rheumatol.67(2008), 284-289)。Beizhuisen 和 Geerlings (The NetherlandsJournal ofMedicine 67 (2009)，327-332)討論了與IRIS發(fā)展提高的風(fēng)險相關(guān)的四個因素:低基線CD4T細(xì)胞數(shù)量，顯著的病毒學(xué)反應(yīng)，在開始ART時與機(jī)會性感染相關(guān)的提高的抗原負(fù)荷以及，最后，機(jī)會性感染后及早開始ART。從這些綜述中顯現(xiàn)治療IRIS的選擇是有限的。所提及的是停止ART，其是皮質(zhì)類固醇給藥和特異性病原體療法。顯然，所有選擇與或多或少的嚴(yán)重副作用相關(guān)。雖然基本機(jī)制仍不清楚，且不希望受制于理論，IRIS臨床癥狀是如上所述的那些病理性炎癥。免疫恢復(fù)性玻璃體炎(IRV)也在進(jìn)行HAART治療的AIDS患者中可見(Henderson et al., Br.J.0phtalmol 83 (1999)，540-545)，其也被視為 IRIS 的一種形式。IRIS不僅在AIDS患者開始ART后可見，而且在免疫抑制被清除的其他情況也可見。例如，移植患者接受免疫抑制治療，其在感染發(fā)展時可能需要暫停。在一份來自Singhet al., Transplantation 80 (2005)，1131-1133病例報告中，許多患者接受了腎移植并遭受新生隱球菌(Cyptococcus neoformans)發(fā)展的IRIS (IRS)感染,這是必須暫停免疫抑制治療的結(jié)果，這在大部分情況下會導(dǎo)致移植的同種異體移植排斥。作者認(rèn)為在機(jī)會性感染發(fā)生開始時減少免疫抑制抵消該現(xiàn)象。免疫抑制也可能由影響免疫系統(tǒng)的治療性抗體療法所引起。例如，那他珠單抗是一種結(jié)合α4β I和α4β7整聯(lián)蛋白α鏈的單克隆抗體。α 4 β1-整聯(lián)蛋白存在于淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的表面(但通常不是嗜中性粒細(xì)胞)，還存在于一亞組定向造血干細(xì)胞(AlonR et al J CellBiol (1995)，128(6):1243-1253;Johnston B, Kubes P.,Tmmunol Today(I999), 20 (12): 545-550; Arroyo AG et al Cell (1996)，85 (7): 997-1008)。那他珠單抗與α4β1整聯(lián)蛋白的結(jié)合防止了活化淋巴細(xì)胞通過血腦屏障粘附和血細(xì)胞滲出(Coisne Cet al J Immunol (2009)，182(10):5909-5913)。那他珠單抗已證明在多發(fā)性硬化癥(MS)二期三次試驗的療效(Polman CH et al., N Engl J Med (2006)，354 (9): 899-910; RudickRA, Panzara MA.，Biologies (2008), 2 (2): 189-199)，這表明其作為高活性、復(fù)發(fā)緩解型病例的單一療法。然而，越來越多接受較長時間周期那他珠單抗治療的MS患者發(fā)生了進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)。這是一種罕見的，可能由JC病毒(JCV)造成的腦脫髓鞘疾病。JCV暴露在人類中非常普遍，大約50%成年人是IgG血清反應(yīng)陽性和估計20%尿液中帶有 JCV (Egli Aet al., J Infect Dis (2009) ; Knowles WA et al., J MedVirol (2003) ,71 (1): 115-123)。該病發(fā)生在免疫妥協(xié)人群中(如用免疫抑制藥物治療的患者或HIV患者)，導(dǎo)致非炎癥裂解反應(yīng)以及少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的死亡。這些患者中的PML治療通常涉及清除那他珠單抗，如通過血漿交換和免疫吸附。然而，在清除那他珠單抗后(即終止/停止/清除免疫抑制)，一些患者隨后發(fā)生IRIS。一個由Wenninget al (N.Engl.J.Med.361 (2009)，1075-1080)報告的案例中，該患者用甾類成功治療IRIS。用其他免疫調(diào)節(jié)抗體如利妥昔單抗(抗-⑶20)和依法珠單抗(抗-⑶Ila)治療，也導(dǎo)致 PML 可見(Carson et al, Lancet Oncology 10 (2009)，816-823，Allison etal., Nat.Biotech.28(2010), 105-106)。血漿衍生的免疫球蛋白以及優(yōu)選IVIG已被用于治療各種如此的免疫調(diào)節(jié)藥源性疾病。在一些情況下，使用IVIG治療并不成功。例如，Langer-Gould et al.(2005)N, Engl.J.Med.353，375-381報告一例患有MS的患者，在使用干擾素β -1a和那他珠單抗治療期間發(fā)生PML。盡管使用西 多福韋，皮質(zhì)類固醇及IVIG進(jìn)行治療，在停止那他珠單抗治療后患者的病情惡化。然而，在使用阿糖胞苷全身治療后，他的病情得到改善。作者指出，患者后來也顯示出與 IRIS 相符的癥狀。Padate et al, Clin.Lab.Haem.28 (2006)，69-71 報告了一個復(fù)發(fā)性淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤的病例，其對利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺，多柔比星，長春新堿和潑尼松龍化療有反應(yīng)。然而，患者后來出現(xiàn)胃腸炎和敗血癥的癥狀。雖然他最初對IVIG聯(lián)合廣譜抗菌素，阿昔洛韋，更昔洛韋，以及紅霉素治療有癥狀反應(yīng)，但其病情惡化且14周后死亡。Striive etal.Arch.Neurol.64(2007)描述了 PML可能是MS患者使用那他珠單抗治療的后果。盡管IVIG被討論為治療PML的幾個潛在手段之一，但是作者承認(rèn)沒有用于治療PML的制劑顯示提供任何令人信服的臨床改進(jìn)。其他報告認(rèn)定IVIG是一個有用的治療手段，其用于在由免疫抑制引起的各種疾病(但非IRIS)中的癥狀緩解；無論是單獨或與其他免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合使用。因此，Trappe et al.描述了 IVIG在治療接受肝移植的EBV-感染患者中的用途。移植后，可能是由于EBV-感染，患者發(fā)展移植后淋巴增生病(PTLD)0使用利妥昔單抗、抗-CD20單克隆抗體治療、以及化療和抗病毒治療的治療并沒有顯著改善患者的情況。另一方面，IVIG治療導(dǎo)致患者更快速恢復(fù)。Ahmed et al., N.Engl.J.Med.355(2006)，1772-1778描述了用利妥昔單抗和IVIG治療一種自身免疫性疾病尋常性天皰瘡。單一 IVIG被發(fā)現(xiàn)治療該疾病并不成功。相反，作者總結(jié)，所觀察到的臨床反應(yīng)歸因于利妥昔單抗，也可能歸因于協(xié)同效應(yīng)，該效應(yīng)歸功于利妥昔單抗和IVIG的作用。Cooperet al, British Journal of Hematology 146 (2009), 120-122 報告一個尤其是患有淋巴結(jié)病的10歲男孩的病情，用利妥昔單抗治療該男孩。由于用利妥昔單抗治療后B細(xì)胞數(shù)量迅速下降的事實，用IVIG治療患者，尤其用于預(yù)防潛在感染。IVIG給藥顯著改善患者的狀況。Hartung et al, Clin.Exp.1mmunol.158 (Suppl I), 23-33 (2009)綜述了在不同臨床環(huán)境下IVIG的用途。例如，IVIG已和利妥昔單抗聯(lián)用，例如，在HLA-致敏移植患者中治療移植排斥。Sharma et al., Blood 96 (2000)，1184-1186 討論了 IVIG 在治療由細(xì)小病毒 B19 感染造成的單純紅細(xì)胞再生障礙中的有益作用，其中的病毒感染是患有B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的患者進(jìn)行利妥昔單抗-誘導(dǎo)免疫抑制的后果。Harvey, Supplemental Pharmacotherapy25 (2005)，85S-93S概述了 IVIG的不同應(yīng)用，包括在傳染病或自身免疫性疾病中的給藥。WO 2008/083680 描述了含有大量抗-dsDNA 抗體的 Cohn/Oncley 組分 II/III (Cohn/Oncleyfractions II/III)在治療腎小球腎炎和Wegener’ s肉芽腫中的用途。如上所述，IRIS的治療在醫(yī)藥領(lǐng)域依舊是一個嚴(yán)重的問題。雖然各種治療方法已被采用，但所有這些方法都伴有不良的副作用，其中一些性質(zhì)相當(dāng)嚴(yán)重。因此，仍然需要提供不同的辦法，除了其效力，所述方法尤其應(yīng)該更有利于患者的健康。通過提供以權(quán)利要求為特征的實施方案，該問題得以解決。如所附的實施例所示，IVIG令人驚奇地改進(jìn)兩位患者的總體情況而其他治療實施方案均失敗。這些例子可以作為血漿衍生的免疫球蛋白和優(yōu)選的IVIG可成功用于IRIS治療的原則證明。此外，現(xiàn)有技術(shù)中IRIS治療存在的一個問題，即必須給予與更嚴(yán)重的副作用相關(guān)的化合物，這在血漿衍生的免疫球蛋白給藥時不會出現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)開辟了現(xiàn)有技術(shù)所知的所有類型IRIS的意想不到的臨床治療選擇。正如結(jié)合相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)討論的，血漿衍生的免疫球蛋白已被用于不同的臨床環(huán)境。然而，現(xiàn)有技術(shù)沒有公開也沒有暗示在IRIS治療或預(yù)防中使用血漿衍生的免疫球蛋白，特別是IVIG或SCIG制劑。因此，本發(fā)明涉及的第一個實施方案是用于治療或預(yù)防免疫重建炎癥綜合征(IRIS)的血漿衍生的免疫球蛋白。根據(jù)本發(fā)明，“血漿衍生的免疫球蛋白”意指任何來自哺乳動物和優(yōu)選人類血漿的多克隆抗體成分。在這方面，術(shù)語“抗體”可以與術(shù)語“免疫球蛋白”互換使用。血漿的供體應(yīng)該是如現(xiàn)有技術(shù)定義的健康的。優(yōu)選的是，若干健康供體(優(yōu)選多于20，更優(yōu)選多于100，甚至更優(yōu)選多于500，最優(yōu)選多于1000)的血漿被混合和任選進(jìn)一步加工。優(yōu)選的是，免疫球蛋白成分由混合血漿濃縮而來，更優(yōu)選，免疫球蛋白由混合血漿純化而來,最優(yōu)選的免疫球蛋白經(jīng)過純化和濃縮。最優(yōu)選，使用純化和濃縮免疫球蛋白G (IgG)0術(shù)語“抗體”在本文中還包括其衍生物或其片段，其仍然保留結(jié)合特異性。這些片段包括，尤其是Fab片段，F(xiàn)(ab’)2或Fv片段。此外，本發(fā)明涵蓋把非血漿衍生的抗體加入到血漿衍生的免疫球蛋白中。根據(jù)本發(fā)明，可被添加到血漿衍生的免疫球蛋白中的非血漿衍生的抗體可以是，例如，多克隆或單克隆的。此處使用的抗體包括那些Ig類群的IgM、IgG和IgA。術(shù)語“抗體”還包括衍生物或其片段，其仍然保留結(jié)合特異性。這些片段包括，尤其是Fab片段，F(xiàn)(ab’)2，F(xiàn)v片段或scFv衍生物。抗體及其片段的生產(chǎn)技術(shù)在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的，例如Harlow and Lane^Antibodies, A Laboratory Manual", ColdSpring Harbor LaboratoryPress, 1988 以及Harlow and Lane“UsingAntibodies:A Laboratory Manual ^Cold SpringHarbor LaboratoryPress, 1998中已知的?？贵w也包括如嵌合的，人源化的，碳水化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的和完全人類抗體的 實施方案?，F(xiàn)有技術(shù)中已知可用于制備這些抗體和/或片段的各種工藝。此外，針對制備單鏈抗體描述的技術(shù)可經(jīng)調(diào)整而適用于制備如上描述的單鏈抗體或其片段等。另外，轉(zhuǎn)基因動物可用于表達(dá)人源化或甚至完全人類抗體或其片段。最優(yōu)選，加入的抗體是單克隆抗體。這種單克隆抗體可能是，例如但不限于，非-B細(xì)胞特異性抗體，如整聯(lián)蛋白特異性抗體，如那他珠單抗。為了制備單克隆抗體，提供用連續(xù)細(xì)胞系培養(yǎng)制備的抗體的任何技術(shù)均可使用。該技術(shù)的例子包括最早在Kfthler和Milstein Nature256 (1975)，495-497描述并在現(xiàn)有技術(shù)中進(jìn)一步發(fā)展的雜交瘤技術(shù)，三源雜交瘤技術(shù)，人類B-細(xì)胞雜交瘤技術(shù)(Kozbor, Immunology Today 4 (1983)，72)和生產(chǎn)人類單克隆抗體的 EBV-雜交瘤技術(shù)(Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, AlanR.Liss, Inc.(1985)，77-96)。在本發(fā)明的上下文中還設(shè)想術(shù)語“抗體”包括可在細(xì)胞中表達(dá)的抗體結(jié)構(gòu)，例如可以在尤其是病毒或質(zhì)粒載體之中轉(zhuǎn)染和/或轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗體結(jié)構(gòu)。一旦獲得了抗體，抗體自身或編碼其的DNA可被測序，這提供小或大規(guī)模通過重組技術(shù)產(chǎn)生抗體的信息。重組抗體的生產(chǎn)方法已被本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。重組抗體還可以進(jìn)一步修飾，如通過轉(zhuǎn)換同種型，親和力成熟技術(shù)，改變效應(yīng)子功能的修飾，改變糖基化的修飾等。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知這些技術(shù)。術(shù)語“免疫重建炎癥綜合征(IRIS)”或“免疫重建綜合征(IRS)"指這樣一種患者的病癥，其中，免疫抑制的起因可能是潛在疾病(如AIDS)的結(jié)果，或各種抑制免疫系統(tǒng)治療(如移植后，為治療炎癥或自身免疫性疾病)的結(jié)果，所述起因被終止或清除，并且作為免疫抑制終止的后果，免疫系統(tǒng)超調(diào)和反應(yīng)伴有壓倒性炎癥應(yīng)答和/或自身免疫性損傷。炎癥應(yīng)答的突然升高通常導(dǎo)致 如發(fā)熱的癥狀和受感染組織損害的潛在惡化，這往往發(fā)展成為一種危及生命的狀況。這種綜合征最常見與感染原因相關(guān)，如機(jī)會性或亞臨床感染。IRIS可能與病毒感染，細(xì)菌、分枝桿菌、真菌、原生動物或蠕蟲感染，惡性腫瘤，自身免疫病癥或其他非感染性炎癥病癥相關(guān)。它可能是局部的或同時涉及多個器官系統(tǒng)。它可能是輕度或甚至危及生命的，尤其是當(dāng)涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或并發(fā)癥如氣道損傷，器官衰竭，或器官破裂發(fā)生時。還包括CMV免疫恢復(fù)性玻璃體炎，其通常發(fā)生在ART之前治療CMV玻璃體炎的AIDS患者中，該炎癥會危及視力。本發(fā)明還涵蓋與血漿衍生的免疫球蛋白聯(lián)用的治療性活性化合物在IRIS治療中的用途。這些附加的化合物可能是與血漿衍生的免疫球蛋白同時給藥或相對于血漿衍生的免疫球蛋白以依次的方式給藥。這些藥劑的例子可能包括，但不限于，抗生素，抗真菌化合物，抗病毒化合物和皮質(zhì)類固醇。在優(yōu)選的實施方案中，血漿衍生的免疫球蛋白是血漿衍生的免疫球蛋白G (IgG),更優(yōu)選人血漿衍生的IgG，甚至更優(yōu)選是靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白G (IVIG)或皮下免疫球蛋白 G (subcutaneousimmunoglobulin G) (SCIG)0術(shù)語“靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白G”，簡稱“IVIG”指的是一種從大量(通常至少1000個)健康個體血漿中獲得的混合多特異性免疫球蛋白G治療性制劑。它通常包含不同Ig類群如IgA或IgM(通常小于2%IgM或IgA，優(yōu)選小于1%)的微量的免疫球蛋白。通常免疫球蛋白是>90%IgG，更優(yōu)選>95%IgG，甚至優(yōu)選>98%IgG。術(shù)語“健康個體”是指符合當(dāng)前(獻(xiàn)血時)標(biāo)準(zhǔn)有資格獻(xiàn)血的個體，該標(biāo)準(zhǔn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知且銘記該資格標(biāo)準(zhǔn)會受到不斷的改進(jìn)和變化。IVIG是指一個產(chǎn)品，以及優(yōu)選的給藥途徑，即靜脈注射。另一方面，IVIG也可以由其他途徑給藥如皮下給藥。在優(yōu)選的實施方案中，所提供的IVIG是包含至少5%(w /V)免疫球蛋白，更優(yōu)選至少8%免疫球蛋白，甚至更優(yōu)選至少10%免疫球蛋白的溶液。該溶液可能包含其他成分如穩(wěn)定劑，如氨基酸如脯氨酸或甘氨酸，或蔗糖，麥芽糖，山梨醇，白蛋白，煙酰胺，PEG 或其他。最優(yōu)選的 IVIG 是 Privigen 或 Sandoglobulin ./Carimune。術(shù)語“皮下免疫球蛋白G”，簡稱SCIG，依照本發(fā)明，是指一種混合免疫球蛋白G的治療性制劑，如IVIG，但被制備用于皮下給藥。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所提供的SCIG是包含優(yōu)選至少10% (w / v)免疫球蛋白，更優(yōu)選至少15%免疫球蛋白，最優(yōu)選約20%免疫球蛋白的溶液。該溶液可能包含其他成分如穩(wěn)定劑，如氨基酸，如脯氨酸或甘氨酸，或蔗糖，麥芽糖，山梨醇，白蛋白，煙酰胺，PEG，聚山梨醇80或其他。最優(yōu)選，SCIG是Vivaglobin 或 Hizentra 。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的治療或預(yù)防IRIS的血漿衍生的免疫球蛋白，其中IRIS的出現(xiàn)是由于免疫抑制的終止。在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，血漿衍生的免疫球蛋白是在免疫抑制終止之前，同時，或之后給藥。在優(yōu)選實施實施方案，IRIS的出現(xiàn)是治療性活性化合物或“藥物”的活性所導(dǎo)致。本文中所使用術(shù)語“藥物”包括化學(xué)合成的分子以及生物制備的分子，如單克隆或多克隆抗體或其它治療活性蛋白質(zhì)或核酸。它可能還包括其他治療劑，如細(xì)胞，如白細(xì)胞，包括干細(xì)胞，例如包括其亞群的T細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，T輔助細(xì)胞或細(xì)胞毒性T細(xì)胞。細(xì)胞可從患者中清除，修飾，調(diào)節(jié)或體外/離體濃縮，然后重新導(dǎo)入患者(如自體調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)。例如，AIDS患者中IRIS的出現(xiàn)可由抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療所導(dǎo)致，尤其是不同的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，如核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑，整合酶抑制劑，進(jìn)入或融合抑制劑，成熟抑制劑，病毒抑制藥，或廣譜抑制劑。特別是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物的聯(lián)用是用于產(chǎn)生HIV復(fù)制多重障礙，從而減少病毒粒子產(chǎn)生數(shù)量和減少產(chǎn)生對某種藥物抗藥性的突變出現(xiàn)的可能性。如果針對某種藥物產(chǎn)生抗藥性的突變出現(xiàn)，那么聯(lián)用的其他藥物應(yīng)該用于抑制抗藥性突變體的復(fù)制。用于最初方案的藥物聯(lián)用的例子為:依非韋倫+齊多夫定+拉米夫定，依非韋倫+替諾福韋+恩曲他濱，用利托納韋增強(qiáng)的洛匹那韋+齊多夫定+拉米夫定，或用利托納韋增強(qiáng)的洛匹那韋+替諾福韋+恩曲他濱。因此，在發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，藥物是抗病毒藥物，優(yōu)選抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，優(yōu)選如上所述的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合，其用于治療HIV感染如HIV-1或HIV-2感染。在另一個優(yōu)選實施方案中，IRIS的出現(xiàn)是由于藥物活性的停止。停止藥物的活性優(yōu)選通過停止藥物的給藥而實現(xiàn)。在本發(fā)明的實施方案中，外服藥物的停藥將是導(dǎo)致IRIS發(fā)展的最初的事件。例如，外服藥可能是治療性單克隆抗體，如嵌合或人源化抗體，例如廣泛應(yīng)用在多發(fā)性硬化癥(MS)治療中的那他珠單抗。如上所述，在罕見的情況下，用抗體如那他珠單抗治療將導(dǎo)致PML發(fā)病，這可能是通過激活JC病毒而導(dǎo)致發(fā)病。這通常需要停止抗體給藥，或甚至血漿交換和免疫吸收以積極消除抗體。隨后，免疫系統(tǒng)會顯示對病毒如JC病毒和其他將發(fā)展為IRIS臨床癥狀的微生物的增強(qiáng)應(yīng)答。在本發(fā)明的實施方案中，藥物也可能是基于細(xì)胞的療法。例如，免疫抑制可能由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞給藥所引起，尤 其是患者自身的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，其可以離體培養(yǎng)和重新導(dǎo)入患者以平復(fù)免疫應(yīng)答。終止這種治療可能會導(dǎo)致IRIS的發(fā)展。根據(jù)本發(fā)明且不希望受任何科學(xué)理論的約束，相信血漿衍生的免疫球蛋白有助于恢復(fù)患者的免疫平衡。這適用于其中IRIS是由藥物活性或藥物活性停止所引起的實施方案。在IRIS的出現(xiàn)由停止藥物活性引起的情況下，在另一個優(yōu)選的實施方案中，在停藥之前，如在移植后，或在治療慢性炎癥病癥、如自身免疫性疾病、如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、或神經(jīng)炎癥、如多發(fā)性硬化癥中，長時間使用藥物。長期使用通常時間超過一個月，優(yōu)選超過2個月，甚至更優(yōu)選超過3個月，最優(yōu)選的時間超過6個月，一年，或2年。通常，藥物是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，優(yōu)選是免疫抑制藥物。優(yōu)選的是，藥物是一種免疫調(diào)節(jié)抗體。在不同的優(yōu)選實施方案中，藥物是一種非-B細(xì)胞特異性抗體。根據(jù)這種實施方案的抗體可以是本文中針對抗體如上描述的任何類型抗體?！胺?B細(xì)胞”特異性抗體是一種與非獨占地存在于B細(xì)胞的表位/受體特異性結(jié)合的抗體，如 CD 20，CD 19，或 CD21。術(shù)語“特異性結(jié)合”與“特異性相互作用”互換使用，根據(jù)本發(fā)明是指抗體沒有或基本沒有與類似結(jié)構(gòu)的表位發(fā)生交叉反應(yīng)。被研究的一組抗體的交叉反應(yīng)性可被測試，例如，通過評估所述抗體組在常規(guī)條件下與感興趣表位以及與一些或多或少(結(jié)構(gòu)和/或功能)密切相關(guān)表位的結(jié)合。只有那些與感興趣表位在其相關(guān)環(huán)境(如蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的某一特定膜體)中結(jié)合，但不會或基本上不會和任何其他表位進(jìn)行特異性結(jié)合的抗體才被認(rèn)為是針對感興趣表位而言特異性的，因此才被認(rèn)為是根據(jù)本發(fā)明所述的抗體。相應(yīng)的方法在例如Harlowand Lane, 1988and 1999, 1c cit中進(jìn)行描述。屬于這一定義的抗體包括那他珠單抗,依法珠單抗，阿侖珠單抗，阿達(dá)木單抗，賽妥珠單抗(certoIizumab),英夫利昔單抗，巴利昔單抗，達(dá)珠單抗，維西珠單抗，扎木單抗，魯利珠單抗，羅維珠單抗和類似的單克隆抗體。根據(jù)本發(fā)明還涵蓋的是藥物特異性靶向性T細(xì)胞，如貝拉西普(Bristol-Myers-Sqibb)0貝拉西普是T細(xì)胞抑制劑,更具體地是由連接CTLA-4胞外結(jié)構(gòu)域的人類IgG I的Fe-片段組成的融合`蛋白。這種藥物的另一個例子是阿巴他塞(Orcenia)。在更優(yōu)選實施實施方案中，非-B細(xì)胞特異性抗體是一種整聯(lián)蛋白特異性抗體。整聯(lián)蛋白是多肽/蛋白質(zhì)，典型的是位于細(xì)胞表面的跨膜受體。功能上，他們調(diào)節(jié)細(xì)胞和其他細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)之間的粘附。整聯(lián)蛋白與其他蛋白如細(xì)胞粘附分子，選擇素或鈣粘素一同發(fā)揮功能。更優(yōu)選的是，對整聯(lián)蛋白具有特異性的抗體是抗-整聯(lián)蛋白α 4特異性抗體。這種抗體最佳例子和根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案就是此處之前已經(jīng)描述其臨床使用和性能的那他珠單抗。本發(fā)明還涉及用于治療IRIS的組件的試劑盒，包括(a)血漿衍生的免疫球蛋白；
(b)使用說明，其用于在治療IRIS中給藥血漿衍生的免疫球蛋白和任選的(c)治療性活性化合物/藥物。該組件的試劑盒的組成部分可能包含在一個或不同的容器，如一個或多個小瓶中。血漿衍生的蛋白可以是液體或固體形式(例如冷凍干燥后)以延長保質(zhì)期。如果是處于液態(tài)形式，血漿衍生的蛋白可包括添加劑如穩(wěn)定劑和/或防腐劑如脯氨酸，甘氨酸或蔗糖，也基本上是為了延長保質(zhì)期。組件的試劑盒可能包含不同的化合物，如治療性活性化合物/藥物(根據(jù)該術(shù)語在本文中的定義)，其與血漿衍生的蛋白同時或依次給藥。這種化合物可能具有不同的性質(zhì)，如維生素，抗生素，抗病毒藥物等。
在任何情況下，使用說明包括血漿衍生的蛋白治療IRIS的使用指導(dǎo)。它們可能還包含如何制備血漿衍生的蛋白(如關(guān)于凍干血漿衍生的蛋白稀釋或重組)的信息。它們可能還包括關(guān)于給藥劑量和頻率的指導(dǎo)。該組件的試劑盒可以是藥物組合物形式(附有所提及的使用說明)。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“藥物組合物”涉及給藥于患者的組合物，優(yōu)選人類患者。本發(fā)明的藥物組合物包括上述單獨或組合的化合物。該組合物可以是固體(將再次重組)或液體形式。液體形式是優(yōu)選的。本發(fā)明的藥物組合物可以任選和另外包括藥學(xué)上可接受的載體。該藥物組合物可全身給藥，如靜脈內(nèi)給藥或皮下給藥。與合適給藥劑量相符的給藥方案將由主治醫(yī)生和臨床因素所決定，所述臨床因素可能尤其取決于病癥階段或嚴(yán)重性。在本發(fā)明組件的試劑盒優(yōu)選的實施方案中，該血漿衍生的免疫球蛋白是血漿衍生的IgG，優(yōu)選人血漿衍生的IgG，最優(yōu)選是IVIG或SCIG。附圖顯示:附

圖1:進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)顱部MRI的過程(病例報告I)第一行顯不由于懷疑復(fù)發(fā)于2009年I月14日而完成的MRI。軸向和冠狀T2-加權(quán)非增強(qiáng)(左(該時間點不做軸向水衰減序列)和中間圖像)和對比增強(qiáng)T1-加權(quán)圖像顯示很少室周的、非增強(qiáng)病灶，該 病灶與多發(fā)性硬化癥一致(箭頭)。第二 (至第四)行顯示2009年8月29日完成的軸向水衰減(左)，冠狀T2-加權(quán)(中)和對比-增強(qiáng)T1-加權(quán)的隨訪MRI圖像。初步顯示在右中部區(qū)域一個新的，高信號，微弱釓(gd)-增強(qiáng),皮質(zhì)下帶狀病灶,其顯示沒有占位效應(yīng)(mass effect)和分讓出皮質(zhì)(sparingthecortex)(箭頭)。第二個小高信號和非gd_增強(qiáng)病灶還可見在同側(cè)，呈嘴狀(短箭頭)。2009年9月28日完成的MRI (第三行)顯示高信號病灶的輕微發(fā)展(左和中間圖像)并確認(rèn)稀疏環(huán)形gd-增強(qiáng)(右)。2009年11月23日高信號急劇惡化，且同時在右中部區(qū)域(左和中)可見融合病灶。相關(guān)T1信號為低信號，gd-增強(qiáng)更加突出。下一行顯示2010年I月28日完成的軸向和冠狀水衰減(左和中(該時間點不做冠狀T2加權(quán)序列)和對比-增強(qiáng)-T1加權(quán)隨訪MRI圖像。融合，右側(cè)頂枕病灶略微變得更小(左和中)，帶狀的gd-增強(qiáng)持續(xù)而點狀gd-增強(qiáng)模式輕微可逆。附圖2:腦活檢材料的組織學(xué)(病例報告I)組織學(xué)顯示主質(zhì)慢性淋巴細(xì)胞性炎癥的跡象(A:蘇木精和曙紅)。⑶4+-T細(xì)胞(B)與⑶8+-T細(xì)胞(C)類似頻繁。頻繁的小神經(jīng)膠質(zhì)活化作用得到證實(⑶68) (D)0沒有奇異星形膠質(zhì)細(xì)胞或P53陽性包涵體的跡象。JCV-和SV-40染色呈陰性。JCV原位雜交(NINDS)呈陰性。下列實施例對本發(fā)明進(jìn)行闡述，而非意在限制本發(fā)明。所述實施例提供兩個患有多發(fā)性硬化癥的患者病例，他們在用那他珠單抗治療時發(fā)展PML，并在清除那他珠單抗后發(fā)展IRIS。兩位患者至少部分對靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)治療產(chǎn)生有利的反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)IVIG在患有PML和免疫重建炎癥綜合征(IRIS)的MS患者中是一種有效的免疫調(diào)節(jié)治療，其允許免疫重建，同時避免對CNS的自身免疫損咅。免疫重建是唯一被證明對PML有效的療法(Crowder CD et al, Am J Transplant(2005),5(5):1151-1158;Shitrit D et al Transpl Int (2005),17(11):658-665;KapposL et al.Lancet Neurol (2007)，6 (5): 431-441)且血漿置換迅速降低血液中的那他珠單抗(Crowder CDet al, Am J Transplant (2005)，5 (5): 1151-1158)。由于病原體特異性免疫應(yīng)答的恢復(fù)，IRIS最有可能發(fā)生，其與臨床疾病或疾病惡化相關(guān)(Crum-CianfloneNF,AIDS Read(2006), 16(4):199-217;ShelburneSA et al., Medicine(Baltimore)(2002),81 (3): 213-227)。那他珠單抗輸注后4周平均α 4-整聯(lián)蛋白飽和度水平保持高于70%，雖然MS患者中那他珠單抗藥物代謝動力學(xué)半衰期約為11+/-4天(Khatri BO et al.,Neurology (2009), 72(5): 402-409)。該藥物是直到12周仍可在循環(huán)中檢測到，以及CSF細(xì)胞數(shù)量減少至多 6 個月(Miller DH et al., N EnglJ Med (2003), 348 (I): 15-23; Stuve Oet al.,Arch Neurol (2006)，63 (10): 1383-1387)。為了平衡允許控制病毒感染、但避免其他損害的免疫重建，我們決定實施不尋常的方法和施用高劑量靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白類。例1:病例報告 I (BR, 27.10.60)2007年11月，提供了一名48歲女性，其在1991年有右側(cè)面部麻痹和右臂乏力的病史。1995年9月，她經(jīng)歷了雙腿的感覺運動輕癱。第二次發(fā)作通過高劑量皮質(zhì)類固醇治療且癥狀消失。第一次復(fù)發(fā)緩解型MS的診斷是在1995年9月發(fā)作后基于臨床病史、顯示寡克隆區(qū)帶的CSF以及在T2加權(quán)圖像中顯示五個室周的病灶的腦MRI做出。她從1996年10月至1999年I月用干擾素β-lb (Betaf eron，8MIU隔天皮下給藥)治療，由于缺乏效果和局部副作用該藥物被停用。在由于局部脂肪萎縮停止使用格拉默醋酸鹽前，在1999年6月至1999年9月的三個月期間將格拉默醋酸鹽(Copaxone，每天皮下給藥20mg)開為藥方(表 I)。表I多發(fā)性硬化癥/PML治療的劑量和時間(病例報告I)
權(quán)利要求
1.用于治療或預(yù)防免疫重建炎癥綜合征(IRIS)的血漿衍生的免疫球蛋白。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的血漿衍生的免疫球蛋白，其是靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白G(IVIG)或皮下免疫球蛋白G (SCIG)0
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的血漿衍生的免疫球蛋白，其中IRIS的出現(xiàn)是由免疫抑制終止所導(dǎo)致。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的血漿衍生的免疫球蛋白，其中血漿衍生的免疫球蛋白在免疫抑制終止之前，同時，或之后給予。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的血漿衍生的免疫球蛋白，其中IRIS的出現(xiàn)是由藥物的活性所導(dǎo)致。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的血漿衍生的免疫球蛋白，其中藥物是抗病毒藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的血漿衍生的免疫球蛋白，其中IRIS的出現(xiàn)是由藥物活性停止所導(dǎo)致。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的血漿衍生的免疫球蛋白，其中藥物包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的血漿衍生的免疫球蛋白，其中所述藥物是免疫抑制藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的血漿衍生的免疫球蛋白，其中所述藥物是T細(xì)胞抑制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求9的血漿衍生的免疫球蛋白，其中所述藥物是抗體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的血漿衍生的免疫球蛋白，其中所述抗體是整聯(lián)蛋白特異性抗體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的血漿衍生的免疫球蛋白，其中所述整聯(lián)蛋白特異性抗體是抗-整聯(lián)蛋白α 4特異性抗體，優(yōu)選那他珠單抗。
14.根據(jù)權(quán)利要求7-13任一項的血漿衍生的免疫球蛋白，其中所述藥物是在停藥之前給予一段延長的時期。
15.根據(jù)權(quán)利要求7-14任一項的血漿衍生的免疫球蛋白，其中所述藥物是作為自身免疫或炎癥病癥的治療而給予。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的血漿衍生的免疫球蛋白，其中自身免疫或炎癥病癥是多發(fā)性硬化癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或炎癥性腸病。
17.治療IRIS的組件的試劑盒，包括: (a)血漿衍生的免疫球蛋白； (b)使用說明，其用于在治療或預(yù)防IRIS中給藥血漿衍生的免疫球蛋白；和 (c)任選的藥物化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療免疫重建炎癥綜合征(IRIS)的血漿衍生的免疫球蛋白。此外，本發(fā)明涉及到治療IRIS的組件的試劑盒，其包括(a)血漿衍生的免疫球蛋白；(b)使用說明，其用于在治療IRIS中時給藥血漿衍生的免疫球蛋白。
文檔編號A61P37/00GK103080129SQ201180023933
公開日2013年5月1日 申請日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月8日
發(fā)明者L·卡泊斯, J·庫爾 申請人:巴塞爾大學(xué)醫(yī)院