專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時(shí)提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在人類死亡原因中，全世界每年大約有1700萬人死于心腦血管疾病，占總死亡人數(shù)的50％以上，位居第一；在人類疾病中，心腦血管病的復(fù)發(fā)率高達(dá)87％，位居第一；在人類疾病中，心腦血管疾病的致殘率高達(dá)50％，位居第一，這一嚴(yán)峻事實(shí)已受到社會(huì)各界高度注視，目前臨床用于治療心腦血管疾病的中西藥已經(jīng)很多，化學(xué)藥物用于癥狀控制，療效確切，但顧此失彼，且副作用和不良反應(yīng)多見；中藥以注射劑和口服制劑為主，中藥注射劑雖然一定程度上顯示出優(yōu)勢，但由于要么質(zhì)量可控性差，要么固本療效弱，要么適用范圍窄，給臨床醫(yī)生和部分患者帶來不利，口服制劑雖然活血化瘀、氣血雙補(bǔ)、標(biāo)本兼治，品種繁多，可供選擇性較大，但生物利用度低，不能從快治療心腦血管之急、重癥，固本效果更顯緩慢。故開發(fā)一種既能適用于急、重癥搶救，又能適應(yīng)于平常治療，標(biāo)本兼治，生物利用度高，用于控制和治療心腦血管疾病的藥物就極為迫切。
現(xiàn)有技術(shù)中，大量文獻(xiàn)報(bào)道，黃芪作為傳統(tǒng)中藥，廣泛用于治療心氣虛損、血脈瘀阻所致的病毒性心肌炎、心功能不全等心腦血管疾病，一直以來部受到藥界人士的青睞；奧扎格雷為血栓素合成酶抑制劑，能抑制TXA2生成，因而具有抗血小板聚積和擴(kuò)張血管作用，對(duì)大鼠中腦動(dòng)脈引起的腦梗塞有預(yù)防作用；主要用于急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙等疾病。使用過程發(fā)現(xiàn)單味黃芪制劑起效較慢，對(duì)一些急重癥患者不能發(fā)揮良好作用；奧扎格雷偶見胃腸道反應(yīng)和過敏反應(yīng)，如惡心、嘔吐、蕁麻疹、皮疹等不良反應(yīng)。因此，將二者組方，發(fā)揮其協(xié)同互補(bǔ)減毒作用，找到黃芪或其提取物與奧扎格雷的最佳配伍比例，解決制劑成型性和穩(wěn)定性問題，提高產(chǎn)品的安全性顯得至關(guān)至關(guān)重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用黃芪或黃芪提取物與奧扎格雷配伍制成需要的制劑，經(jīng)過藥理藥效試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該組方配伍沒有毒副作用，并充分發(fā)揮了增效減毒的優(yōu)勢，起效快，療效肯定，二者合用，對(duì)于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、急性血栓性腦梗死、腦血栓、動(dòng)脈硬化等具有明顯的協(xié)同增效功能。有效避免了目前單獨(dú)使用中藥或西藥的弊端；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開這種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來的不便，更大程度地滿足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法，以保證制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性，進(jìn)而克服現(xiàn)有技術(shù)存在的各種問題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它由黃芪10～10000份與奧扎格雷1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黃芪提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由黃芪100～5000份與奧扎格雷1～15份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黃芪提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。準(zhǔn)確地說按照重量份數(shù)計(jì)算，它由黃芪100～3000份與奧扎格雷1～10份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黃芪提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，劑型為注射劑和口服制劑。其中注射劑包括水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、含片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。特別優(yōu)選的是水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，按重量百分比計(jì)算皂苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的1％；注射劑中所有可測的來源于黃芪藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；奧扎格雷應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取黃芪，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得黃芪粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、水沉、有機(jī)溶劑萃取法、大孔樹脂吸附、柱層析法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得黃芪精提物，將黃芪粗提物或黃芪精提物與奧扎格雷混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中黃芪提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有抑制血小板聚集，抗血栓，保護(hù)心肌細(xì)胞、降低血小板粘附率等功能；用于治療冠心病、心絞痛、急性血栓性腦梗死、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法中其含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、簿層色譜掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
現(xiàn)有技術(shù)中，黃芪或黃芪提取物和奧扎格雷均是治療心腦血管疾病的有效藥物，由于其有效成分純度較高，在急重癥治療上多采用靜脈注射給藥。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)臨床上將兩者組合，可取得增效作用，迄今為止，沒有二者組方的制劑報(bào)道。所以，本申請(qǐng)人將黃芪提取物與奧扎格雷組合成新制劑進(jìn)行開發(fā)研究，通過配伍發(fā)揮兩者在冠心病心絞痛、心肌炎、腦血栓等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究黃芪或黃芪提取物與奧扎格雷配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)對(duì)這兩種藥物(黃芪提取物∶奧扎格雷)進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以黃芪提取物(黃芪總皂苷含量為90％)∶奧扎格雷＝8∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效解毒的效果。結(jié)果顯示，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)可以明顯增加冠狀動(dòng)脈的血流量、降低心肌耗氧量，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
本發(fā)明的藥物組合物之間協(xié)同增效，在治療心腦血管疾病的藥效方面，分別優(yōu)于黃芪和奧扎格雷的單方藥物，預(yù)示本發(fā)明的藥物可明顯提高臨床治療的有效率和進(jìn)一步改善患者的生存質(zhì)量；同時(shí)減輕單方藥物引起的不良反應(yīng)，由于黃芪或黃芪提取物的加入減少了奧扎格雷藥物的用量，從而減輕或減少了單獨(dú)使用奧扎格雷引起的胃腸道反應(yīng)和過敏反應(yīng)，如惡心、嘔吐、蕁麻疹、皮疹等系列不良反應(yīng)；第三，本發(fā)明藥物制劑生物利用度高，在作用機(jī)理上相輔相成，克服了單獨(dú)用藥存在的生物利用度低的缺點(diǎn)。
申請(qǐng)人還進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明提供的藥物有效的效果。
(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗(yàn)研究結(jié)論我們通過抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)對(duì)不同含量的黃芪提取物與奧扎格雷以不同比例進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以黃芪總皂苷含量為90％的黃芪提取物∶奧扎格雷＝8∶1組合，處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表1 組方研究結(jié)論

注黃芪提取物中黃芪總皂苷的含量為90％。
表2組方研究結(jié)論

注黃芪提取物中黃芪總皂苷的含量為60％。
表3組方研究結(jié)論

注黃芪提取物中黃芪總皂苷的含量為30％。
表4組方研究結(jié)論

注黃芪提取物中黃芪總皂苷的含量為3％。
從上述處方篩選結(jié)果可以看出，不同純度的黃芪提取物與奧扎格雷配伍都會(huì)產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過系統(tǒng)考察，確定以黃芪總皂苷含量為90％的黃芪提取物與奧扎格雷以8∶1的比例配伍藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達(dá)到增效解毒的效果。
(2)黃芪提取物∶奧扎格雷＝8∶1組合處方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論經(jīng)過系統(tǒng)的藥效研究表明，兩位藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療腦血栓、腦中風(fēng)等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)，可以明顯增加冠脈的血流量、降低缺血心臟的后負(fù)荷、對(duì)抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
組方研究結(jié)論

具體的實(shí)施方式實(shí)施例1制備黃芪提取物取黃芪10份(份為公斤或克)取黃芪，粉碎成過10目篩的粗粉，加入10倍體積80％乙醇回流提取2次，合并提取液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入3倍藥材重量體積的水溶解，濾過，濾液過AB-8大孔吸附樹脂柱，用3倍樹脂體積水和2倍樹脂體積15％乙醇沖洗樹脂柱，然后用50％乙醇解吸，收集乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏即得黃芪提取物。
實(shí)施例2制備黃芪提取物黃芪1000份(份為公斤或克)取黃芪，加8倍量水煎煮3次，每次1h，合并提取液，濃縮至適量，加入氯仿-正丁醇(2∶1)混合液萃取5次，合并萃取液，蒸干，加2％氫氧化鉀的乙醇溶液溶解，加熱回流1h，蒸干。殘?jiān)铀芙?，置分液漏斗中，加氯?正丁醇(2∶1)混合液萃取5次，合并萃取液，用1％磷酸二氫鈉溶液適量洗滌，棄去水層，萃取液蒸干，即得黃芪提取物。
實(shí)施例3制備黃芪提取物黃芪3000份(份為公斤或克)取黃芪，粉碎成粗粉，用10倍量、5倍量的水煎煮兩次(分別煎煮60、30分，保持微沸)，冷卻后，離心分離，合并上清液，濃縮至1倍量體積，加入選定倍量的不同濃度乙醇，攪拌、靜置，待沉淀完全后，離心，取上清液，濃縮，即得黃芪提取物。
實(shí)施例4制備黃芪提取物黃芪5000份(份為公斤或克)
取黃芪，粉碎成過10目篩的粗粉，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過，濾液過AB-8大孔吸附樹脂柱，用5倍樹脂體積水和3倍樹脂體積15％乙醇沖洗樹脂柱，然后用50％乙醇解吸，收集50％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，即得黃芪提取物。
實(shí)施例5制備黃芪提取物黃芪100份(份為公斤或克)取黃芪，加6倍量90％乙醇，回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇，加可溶性淀粉，噴霧干燥，得黃芪提取物。
實(shí)施例6制備黃芪提取物黃芪10000份(公斤或克)取黃芪藥材，粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取兩次，每次1.5h，合并藥液，回收乙醇，濃縮液加到已前處理得AB-8樹脂柱，流速為0.6ml/min，上樣完畢后，用蒸餾水洗至流出液無色，再用95％乙醇洗脫至流出液無色，收集洗脫液，濃縮，即得黃芪提取物。
實(shí)施例7黃芪2000份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取黃芪，粉碎成過10目篩的粗粉，加入6～12倍體積50～90％乙醇回流提取1～4次，合并提取液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入1～3倍藥材重量體積的水溶解，濾過，濾液過AB-8大孔吸附樹脂柱，用3～6倍樹脂體積水和1～4倍樹脂體積15％乙醇沖洗樹脂柱，然后用40～70％乙醇解吸，收集乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，干燥，粉碎，加入奧扎格雷，加注射用水，再加入25％氫氧化鈉溶液或5％枸櫞酸溶液使溶解，攪拌均勻備用；將上述藥液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)PH在5.8～7.0左右，中間體取樣，待檢測合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。
實(shí)施例8黃芪10份 奧扎格雷10份(份為公斤或克)取黃芪，粉碎成過10目篩的粗粉，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過，濾液過AB-8大孔吸附樹脂柱，用5倍樹脂體積水和3倍樹脂體積15％乙醇沖洗樹脂柱，然后用50％乙醇解吸，收集50％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，用注射用水稀釋至1∶0.75～1后冷藏濾過，濃縮至1∶5～6，調(diào)pH值至7.5，加0.125％活性炭煮沸5min，過濾，加入奧扎格雷，配液，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。
實(shí)施例9黃芪10份，奧扎格雷1份(份為公斤或克)取黃芪藥材，粉碎，加6倍量水煎煮3次，每次1.5h，藥液合并后濃縮至1∶1，經(jīng)2次高速離心(20000r/min，連續(xù))處理后，上清液加入奧扎格雷，配液，過濾，超濾(超濾膜截留分子量1萬)，收集超濾液，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。
實(shí)施例10黃芪10000份，奧扎格雷20份(份為公斤或克)取黃芪，加8倍量水煎煮3次，每次1h，合并提取液，濃縮至適量，加入氯仿-正丁醇(2∶1)混合液萃取5次，合并萃取液，蒸干，加2％氫氧化鉀的乙醇溶液溶解，加熱回流1h，蒸干。殘?jiān)铀芙?，置分液漏斗中，加氯?正丁醇(2∶1)混合液萃取5次，合并萃取液，用1％磷酸二氫鈉溶液適量洗滌，棄去水層，萃取液蒸干，加入注射用水，攪拌使之溶解，備用；另取奧扎格雷，加入注射用水溶解，攪拌使之溶解，備用；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。奧扎格雷的含量為制劑標(biāo)示量的100.6％。
實(shí)施例11黃芪提取物1000份，奧扎格雷18份(份為公斤或克)取黃芪提取物、奧扎格雷，加注射用水，再加入25％氫氧化鈉溶液或5％枸櫞酸溶液使溶解，攪拌均勻備用；將上述藥液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)PH在5.8～7.0左右，中間體取樣，待檢測合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。制劑中所有可測的來源于黃芪藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的87％。
實(shí)施例12黃芪提取物160份 奧扎格雷20份(份為公斤或克)取黃芪提取物，加入適量注射用水溶解，取奧扎格雷，加適量注射用水溶解，將上述兩種溶液混勻，按體積加入0.1％的活性炭，煮沸，保持微沸60min，稍冷濾過，濾液備用；加注射用水至規(guī)定量，調(diào)PH值5.8.5～7.0，煮沸，在8℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶封口滅菌即得小容量注射液。制劑中所有可測的來源于黃芪藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的93％，奧扎格雷的含量為制劑標(biāo)示量的101.4％。
實(shí)施例13黃芪提取物5000份 奧扎格雷20份(份為公斤或克)取黃芪提取物，奧扎格雷，加入適量注射用水溶解，再加入規(guī)定量的葡萄糖，按體積加入0.1％的活性炭，煮沸，保持微沸10min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)PH值5.8.5～7.0，煮沸，在1℃冷藏過夜，粗濾、精濾，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。制劑中所有可測的來源于黃芪藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的23％。
實(shí)施例14黃芪提取物64份 奧扎格雷8份(份為公斤或克)取黃芪提取物，加入注射用水，再加入PH調(diào)節(jié)劑使溶解，攪拌均勻備用；另取奧扎格雷，加入注射用水溶解，加入PH調(diào)節(jié)劑使溶解，攪拌均勻備用；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。用分光光度法測得該制劑中黃芪皂苷類成分的含量為21％。
實(shí)施例15黃芪10000份 奧扎格雷20份(份為公斤或克)取黃芪，粉碎成過10目篩的粗粉，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)測定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過，濾液過AB-8大孔吸附樹脂柱，用5倍樹脂體積水和3倍樹脂體積15％乙醇沖洗樹脂柱，然后用50％乙醇解吸，收集50％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，粉碎，加入奧扎格雷，混勻，加入聚乙二醇4000，混合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油，即得滴丸劑。
實(shí)施例16黃芪提取物100份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取黃芪提取物、奧扎格雷混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水＝100∶40∶100，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至60~70℃，攪拌5小時(shí)同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于65％，干燥時(shí)間在24～48小時(shí)，即得軟膠囊劑。用分光光度法測得該制劑中黃芪皂苷類成分的含量為6％。
實(shí)施例17黃芪提取物10份、奧扎格雷1份(份為公斤或克)
取黃芪提取物、奧扎格雷混合均勻，加入少量甘露醇，壓制成片，即得口崩片。用分光光度法測得的該制劑中黃芪總皂苷含量為90％。
實(shí)施例18黃芪3000份、奧扎格雷12份(份為公斤或克)取黃芪，加8倍量水煎煮3次，每次1h，合并提取液，濃縮至適量，加入氯仿-正丁醇(2∶1)混合液萃取5次，合并萃取液，蒸干，加2％氫氧化鉀的乙醇溶液溶解，加熱回流1h，蒸干。殘?jiān)铀芙?，置分液漏斗中，加氯?正丁醇(2∶1)混合液萃取5次，合并萃取液，用1％磷酸二氫鈉溶液適量洗滌，棄去水層，萃取液蒸干，與奧扎格雷混勻，加入淀粉適量，烘干，制粒，壓制成片，即得片劑。
實(shí)施例19黃芪500份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取黃芪，粉碎成粗粉，用10倍量、5倍量的水煎煮兩次(分別煎煮60、30分，保持微沸)，冷卻后，離心分離，合并上清液，濃縮至1倍量體積，加入選定倍量的不同濃度乙醇，攪拌、靜置，待沉淀完全后，離心，取上清液，濃縮，得黃芪提取物，加入奧扎格雷，4％羧甲基淀粉鈉，混合，干燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。用分光光度法測得的該制劑中黃芪總皂苷含量為2％。
實(shí)施例20黃芪提取物100份、奧扎格雷18份(份為公斤或克)取黃芪提取物，奧扎格雷混合均勻，加入交聯(lián)聚維酮PVPP、CMC-Na、適量與檸檬黃混勻，用1.5％的K30無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，壓片，即得分散片。
實(shí)施例21黃芪100份、奧扎格雷20份(份為公斤或克)取黃芪藥材，粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取兩次，每次1.5h，合并藥液，回收乙醇，濃縮液加到已前處理得AB-8樹脂柱，流速為0.6ml/min，上樣完畢后，用蒸餾水洗至流出液無色，再用95％乙醇洗脫至流出液無色，收集洗脫液，濃縮，干燥，加入奧扎格雷，混勻，干燥，加入羥丙基纖維素、檸檬香精適量，壓片，即得口含片。
實(shí)施例22黃芪提取物300份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時(shí)。將黃芪提取物與奧扎格雷混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取乳糖及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。
實(shí)施例23黃芪1500份、奧扎格雷20份(份為公斤或克)
取黃芪，加6倍量90％乙醇，回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇，加可溶性淀粉，噴霧干燥，加奧扎格雷、混勻，制粒，過篩，即得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由黃芪10～10000份與奧扎格雷1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黃芪提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由黃芪100～5000份與奧扎格雷1～15份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黃芪提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它由黃芪100～3000份與奧扎格雷1～10份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黃芪提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按重量百分比計(jì)算皂苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的1％；注射劑中所有可測的來源于黃芪藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；奧扎格雷應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取黃芪，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得黃芪粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、水沉、有機(jī)溶劑萃取法、大孔樹脂吸附、柱層析法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得黃芪精提物，將黃芪粗提物或黃芪精提物與奧扎格雷混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于黃芪提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
9.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明具有抑制血小板聚集，抗血栓，保護(hù)心肌細(xì)胞、降低血小板粘附率等功能。
10.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療冠心病、心絞痛、急性血栓性腦梗死、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層色譜掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，本發(fā)明的藥物組合物由黃芪或黃芪提取物和奧扎格雷組方，黃芪經(jīng)適當(dāng)方法處理后與奧扎格雷混合，用不同的方法制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑，產(chǎn)品主要用于治療如冠心病、心絞痛、急性血栓性腦梗死、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病和腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙，用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實(shí)現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于指導(dǎo)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P7/00GK1915285SQ20051009312
公開日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所