專利名稱：用于強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(ocd)以及與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病使用gvg的新穎治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明由美國政府在美國能源部和布魯克哈文科學(xué)協(xié)會間簽署的合同號為USDOE/OBERDE-AC02-98CH108866、以及在國立心理健康學(xué)院(National Institutes of Mental Heath)和布魯克哈文科學(xué)協(xié)會間簽署的合同號為NIMHMH49165和NIMHR2955155資助。美國政府擁有本發(fā)明的一定權(quán)利。
本發(fā)明的背景技術(shù)本發(fā)明涉及γ-乙烯基-γ氨基丁酸和其它GABA能(GABAergic)藥劑的應(yīng)用，該藥劑用于減輕或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的癥狀。強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)影響大部分人口并且可能致殘。
已經(jīng)將強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)，且可包括一種或多種下列與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病強(qiáng)迫觀念性行為、強(qiáng)迫性行為、廣泛性焦慮癥(GAD)、病理性賭博、強(qiáng)迫性暴食癥、軀體畸形癥(BDD)、疑病癥、病理性理毛行為癥(例如咬指甲癖、皮膚貼片、拔毛發(fā)癖)、偷竊癖、縱火癖、注意力缺陷多動綜合癥(AHDH)、和任何其它的沖動控制障礙。
事實上，許多患有一種或多種與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)的個人可歸于一個發(fā)現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)證實了患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)或與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的個人在腦中存在類似的化學(xué)失衡和對類似藥物治療的反應(yīng)。例如，一些研究提出強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)涉及眶皮質(zhì)和腦內(nèi)基底神經(jīng)節(jié)之間的信號傳導(dǎo)。這些腦結(jié)構(gòu)使用化學(xué)信使5-羥色胺?？商岣吣X內(nèi)5-羥色胺的濃度的藥物已經(jīng)用于治療強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)癥狀以及與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的癥狀。
在過去，強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病已經(jīng)采用5-羥色胺再攝取抑制劑(SRIs)，例如，氯米帕明、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、和西酞普蘭。這些藥劑可提高腦內(nèi)5-羥色胺的濃度。
不幸地，用SRIs進(jìn)行治療的少于20％的患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的患者已經(jīng)將其強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)行為消除。另外，使用SRIs被認(rèn)為存在大量副作用，包括神經(jīng)質(zhì)、失眠癥、不安、惡心、腹瀉、重量的增加、和性的問題。
其它的研究已經(jīng)提出在強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病中的神經(jīng)化系統(tǒng)的作用是不清楚的，并且強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)患者體內(nèi)的血清素能異常(serotonergic abnormalities)可能是間接現(xiàn)象。
已經(jīng)提出了幾種用于治療強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的方法，每種方法均基于略有不同的系統(tǒng)(framework)。這些方法之間存在重疊，其表明強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的神經(jīng)生物學(xué)是統(tǒng)一的。開發(fā)一種用于強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和所有與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的有效治療是非常有益的。
因此，就強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的治療方面而言，仍然存在一種用于提供可減輕或消除有關(guān)行為的新方法的需求。
發(fā)明簡述針對所述在先技術(shù)的需要，本發(fā)明提供了一種方法，用于治療患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的哺乳動物，該方法為給予患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的哺乳動物一有效劑量的包括γ-乙烯基-γ-氨基丁酸的藥物組合物。
在一個優(yōu)選具體實施例中，本發(fā)明提供一種用于減輕或消除患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的哺乳動物的與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。該方法包括給予所哺乳動物一有效劑量的γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)、或其藥用鹽、或其對映結(jié)構(gòu)體、或其外消旋混合物，其中有效劑量可減輕或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。
在另一個本發(fā)明的代表性具體實施例中，該方法包括減輕或消除患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)的哺乳動物的與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。該方法包括給予該哺乳動物一有效劑量的可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平的組合物，其中該有效劑量足以減輕或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。
作為本發(fā)明的結(jié)果，減輕或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為的方法基于一種藥物組合物，其在患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的個人中，對減輕或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為方面極其有效。
本發(fā)明的藥物組合物可提供針對強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的治療，其可以良好地耐受且比目前可采取的治療更有效。
本發(fā)明對現(xiàn)有技術(shù)的其它改進(jìn)，通過下文對本發(fā)明的優(yōu)選具體實施例的描述可以更為明了。以下說明不是對本發(fā)明的限定，而是僅為提供本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求提出。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種非常有效的方法，用于治療哺乳動物強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病、以及減輕或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。
強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的有效治療包括暫時性或永久性地緩解患病的哺乳動物可能患有的疾病。
強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病在本文中，將強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)定義為包括強(qiáng)迫觀念行為和強(qiáng)迫性行為。強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病包括，例如廣泛性焦慮癥(GAD)、病理性或強(qiáng)迫性賭博癥、強(qiáng)迫性進(jìn)食癥、軀體畸形癥(BDD)、疑病癥、病理性理毛行為癥(即咬指甲癖、皮膚貼片、拔毛發(fā)癖)、偷竊癖、縱火癖、注意力缺陷多動綜合癥(ADHD)、和任何其它的沖動控制障礙。
定義的強(qiáng)迫觀念行為包括復(fù)發(fā)(recurrent)和持續(xù)性思維、一再地沖動或想象、以及感覺在個人的控制范圍之外。這些思維引起明顯的焦慮和苦惱。強(qiáng)迫觀念行為可同時伴隨諸如恐懼、厭惡、和疑慮這類的不舒服感覺。
通常根據(jù)某些標(biāo)準(zhǔn)，定義的強(qiáng)迫性行為包括患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)的個人一再地進(jìn)行的行為或強(qiáng)迫行為。強(qiáng)迫行為是響應(yīng)強(qiáng)迫觀念的個人感覺被驅(qū)使進(jìn)行的反復(fù)性的行為或心理動作(mental act)。
定義的與廣泛性焦慮癥(GAD)相關(guān)的行為包括對不可能發(fā)生事件的長期和過度擔(dān)心?；加蠫AD的個人還可經(jīng)歷許多其它身體和情緒的困難，包括震顫、肌肉疼痛或酸痛、不安、失眠癥、出汗、腹部不適、頭暈、注意力集中的問題、急躁、和過敏。
與沖動控制障礙有關(guān)的行為包括病理性和強(qiáng)迫性賭博癥、縱火癖、偷竊癖、拔毛發(fā)癖、和間歇性爆發(fā)障礙?；加羞@些疾病的個人可能患有用于抵抗可能對他們自身或其他人有害的沖動行為的復(fù)發(fā)性衰竭(recurrent failure)。
定義的與病理性和強(qiáng)迫性賭博癥有關(guān)的行為包括用于在一定程度上抵抗賭博的復(fù)發(fā)性衰竭，其可導(dǎo)致成年人生活追求的失調(diào)(disruption of major life pursuit)。
定義的與縱火癖有關(guān)的行為包括抵抗針對故意放火、對火迷戀、其后果和相關(guān)活動(例如性變態(tài))以及縱火的沖動的復(fù)發(fā)性衰竭。
定義的與偷竊癖有關(guān)的行為包括抵抗沖動性竊取物品的復(fù)發(fā)性衰竭。
定義的與間歇爆發(fā)性疾病有關(guān)的行為包括抵抗財產(chǎn)的沖動性攻擊性破壞或其他人的騷擾的復(fù)發(fā)性衰竭，其遠(yuǎn)超過可能被認(rèn)為對于任何突發(fā)事件適宜的范圍。
定義的與強(qiáng)迫性暴食癥或無節(jié)制進(jìn)食有關(guān)的行為包括食品的持續(xù)性有意識或無意識思維、以及不顧后果的強(qiáng)迫進(jìn)食。
γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)腦的多巴胺能和阿片樣能獎賞通路對于存活是至關(guān)重要的，這是因為它們可提供用于進(jìn)食、性愛、和生殖欣快的內(nèi)驅(qū)力。這些被稱為‘自然獎賞(natural rewards)’并且涉及伏隔核和腦的額葉中的多巴胺的釋放。然而，產(chǎn)生感覺和欣快的多巴胺能的相同釋放可由‘非自然獎賞(unnatural rewards)’產(chǎn)生，例如強(qiáng)迫性行為。
中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中的多巴胺能神經(jīng)元，其細(xì)胞體存在于腹蓋區(qū)(VTA)，主要向伏隔核(NACC)處投射，據(jù)認(rèn)為該神經(jīng)元參與獎賞中樞過程。本發(fā)明證實了γ-氨基丁酸(GABA)的藥理學(xué)使用可以通過調(diào)節(jié)腹蓋區(qū)DA神經(jīng)元而影響NACC處DA水平。
γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)是一種選擇性的、不可逆的GABA轉(zhuǎn)氨酶(GABA-T)抑制劑，而后者已知可以增強(qiáng)GABA能的抑制。GVG還引起相關(guān)的及長效的細(xì)胞外內(nèi)源性腦GABA水平的提高。
GVG成分為C6H11N02或4-氨基-5-己酸，商品名為Vigabatrin，由Hoechst Marion Roussel生產(chǎn)，并可自美國俄亥俄州辛西那提市Marion Merell Dow購得。GVG不與任何受體或再攝取復(fù)合物結(jié)合，但可通過選擇性地、不可逆地抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶(GABA-T，通常對GABA進(jìn)行分解代謝的酶類)的活性而提高內(nèi)源性細(xì)胞內(nèi)GABA水平。
此處所指的GVG包括外消旋化合物或混合物，其中包括等量的S(+)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸，和R(-)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸。GVG的這一外消旋化合物商品名為Vigabatrin，由Hoechst MarionRoussel生產(chǎn)，并可自美國俄亥俄州辛西那提市Marion Merell Dow購得。
GVG含有不對稱的碳原子，因此能夠以對映結(jié)構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包含GVG的任何對映結(jié)構(gòu)體形式，包括GVG的外消旋酸鹽或外消旋混合物。在某些情況下，使用某一對映結(jié)構(gòu)體，可能比使用其它對映結(jié)構(gòu)體或外消旋酸鹽或外消旋混合物，在即刻發(fā)明的方法中具有更大的優(yōu)勢(即藥效更好)，并且這種優(yōu)勢可由本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員容易地確定。
例如，對映結(jié)構(gòu)體S(+)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸在提高內(nèi)源性細(xì)胞內(nèi)GABA水平方面比R(-)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸更有效。
不同對映結(jié)構(gòu)體可由手性起始材料合成，外消旋酸鹽也可通過在化學(xué)上早已成熟的常規(guī)方法加以解析，如非對映鹽類的手性層析、分餾結(jié)晶等等。
在活體(in vivo)哺乳類動物中，GVG或其藥用鹽可以系統(tǒng)地經(jīng)胃腸外或腸道途徑給藥，其中也包括經(jīng)控釋遞藥系統(tǒng)。例如，GVG可以很容易地經(jīng)靜脈或經(jīng)腹腔給藥，而后者是較好的給藥途徑。靜脈內(nèi)或腹腔給藥可以通過將GVG與一種適宜的藥物載體(vehicle)或賦形劑相混合而完成，本領(lǐng)域技術(shù)人員對此是應(yīng)知的。
還曾嘗試過經(jīng)口或腸道給藥，而諸如片劑、膠囊、藥丸、錠劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑(wafers)、嚼用口膠劑(chewinggum)等這類的配方形式都能夠用來給予GVG或其藥用鹽。
在本文中所使用的，藥用鹽包括是那些可形成鹽的酸和堿，其本身并不顯著提高化合物的毒性。一些適宜的鹽的例子包括礦物酸鹽，如鹽酸、碘氫、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、和硫酸鹽，以及有機(jī)酸鹽，如酒石酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸，如對-甲苯磺酸等有機(jī)酸的鹽。
在本文中，有效劑量指的是能夠達(dá)到治療與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為以及減輕或消除所述行為的特定效果的有效劑量。優(yōu)選GVG的使用劑量只有很小、或者根本沒有副作用。
哺乳動物包括，如人類、狒狒及其它靈長類、以及寵物動物(如狗和貓)、實驗動物(如大鼠和小鼠)及家畜(如馬、羊、母牛)等。
基于已知的強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病可由細(xì)胞外NACC-DA的增加引起，而GABA可在同一核中抑制DA活性，我們已經(jīng)證實γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)可減輕和/或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。
出乎意料地已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GVG的攝入可改變行為，尤其是與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。這一新方法沒有用一種直接的GABA激動劑來針對GABA受體復(fù)合物，而是使用了γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)，利用了可提高內(nèi)源性GABA水平的不可逆酶抑制劑的長效作用，從而避免GABA激動劑由于直接作用于受體本身而帶來的致癮性。
盡管在本實施例中使用了γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)，但是對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)該了解，已知的其它組合物可以加強(qiáng)GABA能系統(tǒng)的活性，或者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中提高細(xì)胞外內(nèi)源性GABA水平。
可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的GABA水平的其它組合物可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的GABA水平的組合物包括那些可增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA產(chǎn)生或釋放的藥物。這些藥物包括(但不限于)加巴噴丁、丙戊酸、氟柳雙胺、γ-羥基丁酸、酚加賓、十六烷基GABA、托吡酯、替加賓、阿坎酸(同型-鈣-乙酰牛磺酸)或其藥用鹽、或其對映結(jié)構(gòu)體、或其外消旋混合物。
本發(fā)明包括加巴噴丁、丙戊酸、氟柳雙胺、γ-羥基丁酸、酚加賓、十六烷基GABA、托吡酯、替加賓、或阿坎酸的任何對映結(jié)構(gòu)體形式，包括其外消旋酸鹽或外消旋混合物。
如前所述，在某些情況下，使用某一對映結(jié)構(gòu)體，可能比使用其它對映結(jié)構(gòu)體或外消旋酸鹽或外消旋混合物，在即刻發(fā)明的方法中具有更大的優(yōu)勢(即藥效更好)。這種優(yōu)勢可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員很容易地確定。
本發(fā)明所采用的組合物包括GABA的前體藥物，或者在化學(xué)結(jié)構(gòu)中以GABA作為組分的藥物。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，這些前體藥物經(jīng)代謝、酶解、或非酶解的途徑生物轉(zhuǎn)化成或切割成GABA，從而具有藥理活性。GABA前體藥物的例子之一便是氟柳雙胺，它在通過血腦屏障后，可增加內(nèi)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平。
如前所述，γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)是一種選擇性的、不可逆的GABA轉(zhuǎn)氨酶(GABA-T)抑制劑，而后者可以增強(qiáng)GABA能的抑制。其它可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA再攝取的組合物也包含在本發(fā)明中。GABA再攝取抑制劑的例子之一便是替加賓。
本發(fā)明所使用的方法可用于增強(qiáng)GABA能系統(tǒng)的活性，或提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞外內(nèi)源性GABA的水平。在此，增強(qiáng)或提高內(nèi)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平的定義為在哺乳動物活體內(nèi)，較之正常水平，能大幅度提高或上調(diào)GABA水平。優(yōu)選地，內(nèi)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平能比正常水平升高至少約10％至600％。
劑量給予哺乳動物的有效GVG劑量包括約10mg/kg/天至約100mg/kg/天的量，優(yōu)選從約25mg/kg/天至約80mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約500mg/kg/天至約6g/g/天，更好為從約1g/天至4g/天。
給予哺乳動物的有效加巴噴丁劑量包括約10mg/kg/天至約40mg/kg/天的量，優(yōu)選從約15mg/kg/天至約30mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約600mg/天至約3600mg/天，更好為從約900mg/kg/天至約2400mg/天。加巴噴丁的商品名為NEURONTIN，可自美國Parke-Davis獲得。
給予哺乳動物的有效丙戊酸劑量包括約10mg/kg/天至約60mg/kg/天的量，優(yōu)選從約15mg/kg/天至約30mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約750mg/天至約1750mg/天。丙戊酸商品名為DEPAKENE，可自美國Abbott獲得。
給予哺乳動物的有效托吡酯劑量包括約5mg/kg/天至約80mg/kg/天的量，優(yōu)選從約5mg/kg/天至約15mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約100mg/天至約1000mg/天，更好為從約200mg/kg/天至約600mg/天。托吡酯商品名為TOPAMAX，可自美國McNeil獲得。
給予哺乳動物的有效氟柳雙胺劑量包括約5mg/kg/天至約15mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約1000mg/天至約3000mg/天，更好為從約1500mg/天至約2500mg/天。氟柳雙胺商品名為GABRENE，可自法國Synthelabo獲得。氟柳雙胺的化學(xué)式為C17H16N2O2。
給予哺乳動物的有效酚加賓劑量包括約5mg/kg/天至約75mg/kg/天的量，優(yōu)選從約15mg/kg/天至約50mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約700mg/天至4000mg/天，更好為從約1000mg/天至3000mg/天。酚加賓的商品名為SL79229，可自法國Synthelabo獲得。酚加賓的化學(xué)式為C17H17C12N0。
給予哺乳動物的有效γ-羥基丁酸劑量包括約5mg/kg/天至約100mg/kg/天的量，優(yōu)選從約10mg/kg/天至約80mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約700mg/天至約5000mg/天，更好為從1000mg/天至4000mg/天。γ-羥基丁酸可自Sigma化學(xué)試劑公司獲得。γ-羥基丁酸的化學(xué)式為C4H7O3Na。
給予哺乳動物的有效替加賓劑量包括約2mg/kg/天至約40mg/kg/天的量，優(yōu)選從約5mg/kg/天至約20mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約16mg/天至約56mg/天，更好為從約16mg/天至約32mg/天。替加賓商品名為GABATRIL，可自美國Celphalon獲得。替加賓的化學(xué)式為C20H25NO2S2。
給予哺乳動物的有效阿坎酸劑量包括約25mg/kg/天至約400mg/kg/天的量，優(yōu)選從約50mg/kg/天至約200mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約700mg/天至約3000mg/天，更好為從約1000mg/天至約3000mg/天。阿坎酸商品名為CAMPRAL，可自法國Merck-Lipha獲得。阿坎酸的化學(xué)名稱為乙?；吲；撬徕}(calcium acetyl homotaurine)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)或與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的哺乳動物的方法，包括給予所述哺乳動物一種藥物組合物，所述藥物組合物包括GVG或其藥用鹽、或其對映結(jié)構(gòu)體、或其外消旋混合物，以有效地治療所述疾病。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病選自主要由廣泛性焦慮癥、病理性或強(qiáng)迫性賭博癥、強(qiáng)迫性進(jìn)食癥、軀體畸形癥、疑病癥、病理性理毛行為癥、偷竊癖、縱火癖、注意力缺陷多動綜合癥、和沖動控制障礙組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括GVG，劑量為約500mg/天至5000mg/天。
4.一種用于減輕或消除患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的哺乳動物的與所述疾病有關(guān)行為的方法，包括給予所述哺乳動物一種藥物組合物，所述藥物組合物包括γ-乙烯基-γ-氨基丁酸或其藥用鹽、或其對映結(jié)構(gòu)體、或其外消旋混合物，以減輕或消除所述行為。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病選自主要由廣泛性焦慮癥、病理性或強(qiáng)迫性賭博癥、強(qiáng)迫性進(jìn)食癥、軀體畸形癥、疑病癥、病理性理毛行為癥、偷竊癖、縱火癖、注意力缺陷多動綜合癥、和沖動控制障礙組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括GVG，劑量為約500mg/天至5000mg/天。
7.一種用于治療患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)或與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的哺乳動物的方法，包括給予所述哺乳動物一種可提高所述哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平的組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病選自主要由廣泛性焦慮癥、病理性或強(qiáng)迫性賭博癥、強(qiáng)迫性進(jìn)食癥、軀體畸形癥、疑病癥、病理性理毛行為癥、偷竊癖、縱火癖、注意力缺陷多動綜合癥、和沖動控制障礙組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述組合物選自主要由GVG、加巴噴丁、丙戊酸、托吡酯、氟柳雙胺、酚加賓、γ-羥基丁酸、替加賓、阿坎酸、十六烷基GABA，或其藥用鹽、或其對映結(jié)構(gòu)體、或其外消旋混合物組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括GVG，劑量為約500mg/天至5000mg/天。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括加巴噴丁，劑量為約600mg/天至3600mg/天。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括丙戊酸，劑量為約500mg/天至2500mg/天。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括托吡酯，劑量為約100mg/天至1000mg/天。
14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括氟柳雙胺，劑量為約1000mg/天至3000mg/天。
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括酚加賓，劑量為約700mg/天至4000mg/天。
16.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括γ-羥基丁酸，劑量為約700mg/天至5000mg/天。
17.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括替加賓，劑量為約16mg/天至56mg/天。
18.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括阿坎酸，劑量約為700mg/天至3000mg/天。
19.一種用于減輕或消除患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的哺乳動物的與所述疾病有關(guān)行為的方法，包括給予所述哺乳動物一種可提高所述哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平的組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病選自主要由廣泛性焦慮癥、病理性或強(qiáng)迫性賭博癥、強(qiáng)迫性進(jìn)食癥、軀體畸形癥、疑病癥、病理性理毛行為癥、偷竊癖、縱火癖、注意力缺陷多動綜合癥、和沖動控制障礙組成的組。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述組合物選自主要由GVG、加巴噴丁、丙戊酸、托吡酯、氟柳雙胺、酚加賓、γ-羥基丁酸、替加賓、阿坎酸、十六烷基GABA，或其藥用鹽、或其對映結(jié)構(gòu)體、或其外消旋混合物組成的組。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括GVG，劑量為約500mg/天至5000mg/天。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括加巴噴丁，劑量為約600mg/天至3600mg/天。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括丙戊酸，劑量為約500mg/天至2500mg/天。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括托吡酯，劑量為約100mg/天至1000mg/天。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括酚加賓，劑量為約700mg/天至4000mg/天。
27.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括γ-羥基丁酸，劑量為約700mg/天至5000mg/天。
28.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括替加賓，劑量為約16mg/天至56mg/天。
29.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動物為人類，并且所述組合物包括阿坎酸，劑量約為700mg/天至3000mg/天。
全文摘要
本發(fā)明涉及γ－乙烯基－γ氨基丁酸(GVG)和其它GABA能藥劑的應(yīng)用，該藥劑用于治療強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病、以及減輕或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。
文檔編號A61P25/22GK1509168SQ02809826
公開日2004年6月30日 申請日期2002年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月14日
發(fā)明者史蒂芬·L·笛威, 喬納森·D·布魯?shù)? 小查爾斯·R·阿西比, D 布魯?shù)? 史蒂芬 L 笛威, 斯 R 阿西比 申請人:布魯克哈文科學(xué)協(xié)會