專利名稱：癌的預防劑和治療劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含有稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分的癌的預防劑和治療劑、這些化合物在制備用于預防和治療腫瘤的醫(yī)藥中的應用、或者通過將其藥理有效量向溫血動物(特別是人)給藥的腫瘤的預防方法和治療方法。
此處所說的癌是指肉瘤、癌瘤、白血病，其中包括例如纖維肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、肺癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、食道癌、舌癌、腦腫瘤、咽喉癌、膀胱癌、卵巢癌、急性白血病、慢性白血病、淋巴瘤。
背景技術：
本發(fā)明化合物及其一般的制造方法，在特開平9-295970號公報和EP 0745600號公報中已有記載。但是，這些現有技術中沒有記載本發(fā)明化合物具有癌細胞增殖抑制作用，此外，其用途是作為糖尿病或高血脂癥等的治療藥和預防藥等，在這方面也與本發(fā)明不同。
另外，WO 99/18081號公報中公開了一種與本發(fā)明的這種化合物具有共同結構苯并咪唑環(huán)基的化合物，實驗表明，這類化合物具有抗過氧化脂質作用、5-脂肪氧合酶抑制作用和降血糖作用。另一方面，本發(fā)明的實驗表明，本發(fā)明化合物對于人大腸癌細胞、人肺癌細胞和人胃癌細胞具有優(yōu)良的增殖抑制作用。
發(fā)明的公開在癌化學療法的領域中，有許多化合物作為醫(yī)藥品已得到實用化。但是，其效果對各種腫瘤有時未必都充分。即，癌細胞有時對癌治療劑具有天然的耐藥性。而且，癌治療劑和預防劑有時也有副作用，進一步地，已查明臨床上使用這些藥劑時存在使癌細胞對這些藥劑產生耐藥性的現象，從而使其臨床的應用性變得復雜。在這種狀況下，在癌治療的領域中，常常要求開發(fā)新型的抗癌物質。
本發(fā)明所要解決的課題是，提供一種能夠滿足上述需求的新型抗癌物質。
為了解決上述的課題，本發(fā)明者們對稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽的合成及其藥理活性進行了深入的研究，結果發(fā)現，由于稠合雜環(huán)化合物具有優(yōu)良的癌細胞增殖抑制作用，因此本發(fā)明的化合物可作為優(yōu)良的癌癥預防劑和治療劑，從而完成本發(fā)明。
本發(fā)明為一種癌的預防劑和治療劑，其中，含有具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。 [式中，X表示苯并咪唑環(huán)基，該基團可以具有1～5個后述的取代成分(a)。
Y表示氧原子或硫原子。
Z表示由如下化學結構式表示的基團。 (以下，將它們分別稱為(i)2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基、(ii)2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基、(iii)2，4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、(iv)3，5-二氧代噁二唑烷-2-基甲基、以及(v)N-羥基脲基甲基)R表示氫原子、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、可具有后述取代成分(b)的氨基或可具有后述取代成分(c)的碳原子數7～11個的直鏈狀或支鏈狀芳烷基。
m表示1～5的整數。
此處，取代成分(a)表示具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、具有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷氧基、鹵素原子、羥基、具有1～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族酰氧基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷硫基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的鹵代烷基、硝基、可具有后述取代成分(b)的氨基、可具有后述取代成分(c)的碳原子數6～10個的芳基、或者可具有后述取代成分(c)的碳原子數7～11個的直鏈狀或支鏈狀芳烷基。
此處，取代成分(b)表示具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基、具有6～10個碳原子的芳基、具有1～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族?；?、具有8～12個碳原子的芳香脂肪族?；蚓哂?～11個碳原子的芳香族?；?。
此處，取代成分(c)表示具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、具有6～10個碳原子的芳基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀鹵代烷基、可具有取代成分(b)的氨基。]具有上述通式(I)結構的化合物中，優(yōu)選下述化合物(1)X表示可具有1～3個取代成分(a)的苯并咪唑環(huán)基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(2)X表示可具有2個取代成分(a)的苯并咪唑環(huán)基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(3)Y表示氧原子的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(4)Y表示硫原子的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(5)Z表示2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2，4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(6)Z表示2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(7)R表示氫原子、具有1～4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、氨基或具有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(8)R表示氫原子的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(9)m表示1～3的整數的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(10)m表示1的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(11)取代成分(a)表示具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、具有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷氧基、鹵素原子、羥基、具有1～7個碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族酰氧基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷硫基或具有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(12)取代成分(a)表示具有1～4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基或具有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷氧基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(13)取代成分(a)表示甲基、甲氧基或芐氧基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(14)取代成分(b)表示具有1～4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基或具有1～7個碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族酰基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(15)取代成分(c)表示具有1～4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、鹵素原子、羥基、具有1～4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀鹵代烷基或氨基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
另外，具有通式(I)結構的化合物中，還優(yōu)選具有下述通式(II)結構的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。 [式中，X表示苯并咪唑環(huán)基，該基團可以具有1～5個后述的取代成分(a′)。
此處，取代成分(a′)表示具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、具有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷氧基、鹵素原子、羥基、具有1～7個碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族酰氧基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷硫基或具有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基。]具有上述通式(II)結構的化合物中，取代成分(a′)的個數優(yōu)選為1～3個，更優(yōu)選為2個。
具有上述通式(II)結構的化合物中，作為取代成分(a′)，優(yōu)選曾作為取代成分(a)的優(yōu)選基團所舉例的上述(12)或(13)。
作為本發(fā)明的化合物，具體地可以舉出如下的化合物，但本發(fā)明的化合物不局限于這些化合物。
5-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(1-芐基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(5-羥基-1，4，6，7-四甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(5-乙酰氧基-1，4，6，7-四甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(6-芐氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(6-甲硫基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、及其可藥用鹽。
本發(fā)明的具有上述通式(I)的化合物，可以按照常規(guī)方法制成鹽。作為這種鹽，例如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等氫鹵酸的鹽；硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸等低級烷磺酸的鹽；苯磺酸、對甲苯磺酸等芳磺酸的鹽；谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的鹽；醋酸、富馬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、苦杏仁酸、抗壞血酸、乳酸、葡糖酸、檸檬酸等羧酸的鹽，優(yōu)選氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等氫鹵酸的鹽，更優(yōu)選鹽酸鹽。
進一步地，具有上述通式(I)的化合物，在帶有酚羥基的場合，可以按照常規(guī)方法制成金屬鹽。作為這種鹽，例如鋰、鈉、鉀等堿金屬的鹽；鈣、鋇、鎂等堿土金屬的鹽；鋁鹽等無機鹽。
本發(fā)明化合物中還包括各種異構體。例如，上述通式(I)的稠合雜環(huán)化合物的噻唑烷環(huán)和噁唑烷環(huán)中含有不對稱碳原子，另外，取代基上有時也存在不對稱碳原子，因此具有光學異構體。
總之，具有上述通式(I)的稠合雜環(huán)化合物中存在基于不對稱碳原子的屬于R配位和S配位的立體異構體。其各自的化合物或者它們任意比例的化合物皆包含在本發(fā)明中。這種立體異構體可以使用光學活性的原料化合物合成具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物或是將合成的具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物根據需要采用通常的光學拆分法或分離法進行光學拆分而獲得。
另外，本發(fā)明的具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物放置在大氣中或者重結晶時，可吸收或吸附水分形成水合物。這種水合物也全部包括在本發(fā)明中。
進一步地，本發(fā)明的具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物有時吸收水以外的溶劑而形成溶劑合物，這種溶劑合物也包括在本發(fā)明中。
進一步地，本發(fā)明中還包括所有經活體內代謝而轉變成具有本發(fā)明通式(I)的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽的化合物，即所謂前藥。該前藥是指例如當具有本發(fā)明通式(I)的稠合雜環(huán)化合物帶有酚羥基時，該羥基被可由活體內水解等生物學方法脫去的保護基保護起來的化合物。
“可由活體內水解等生物學方法脫去的保護基”是指在人體內經過水解等生物學方法脫去并生成游離的酚羥基或其鹽的保護基，是否是這種衍生物，可通過向大鼠或小鼠等實驗動物靜脈注射給藥，然后檢測動物體液中的原化合物或其可藥用鹽來確定。
作為這種保護基，例如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基等1-(低級脂肪族酰氧基)低級烷基；甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、丙氧基羰基氧基甲基、異丙氧基羰基氧基甲基、丁氧基羰基氧基甲基、異丁氧基羰基氧基甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(丙氧基羰基氧基)乙基、1-(異丙氧基羰基氧基)乙基、1-(丁氧基羰基氧基)乙基、1-(異丁氧基羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基等(低級烷氧基羰基氧基)烷基；以及酞酮基、二甲基酞酮基、二甲氧基酞酮基等酞酮基。
進一步地認為，本發(fā)明具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物中，Z表示2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基、2，4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基、3，5-二氧代噁二唑烷-2-基甲基時，存在各種互變異構體。例如如下所示。

上述通式(I)中，這些互變異構體以及這些異構體的等量和非等量的混合物全部以單一的結構式表示，本發(fā)明中包括所有這些異構體以及這些異構體的混合物。
作為本發(fā)明的具有通式(I)的化合物或其鹽的給藥形式，例如用片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等進行口服給藥、或者用注射劑、栓劑或滴眼劑等進行非口服給藥。這些制劑可以使用賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑，采用公知的方法來制造。
此處，作為賦形劑，例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；支鏈狀淀粉等有機類賦形劑、以及輕質硅酸酐、合成硅酸鋁、偏硅酸鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等無機類賦形劑。
作為潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠體氧化硅；蜂膠、鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸、硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL-亮氨酸；脂肪酸鈉鹽；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物等。
作為粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及與上述賦形劑同樣的化合物。
作為崩解劑，例如與上述賦形劑同樣的化合物以及交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等經化學改性的淀粉·纖維素類。
作為穩(wěn)定劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸；以及山梨酸。
作為矯味矯臭劑，例如通常使用的甜味料、酸味料、香料等。
本發(fā)明的具有通式(I)的化合物及其可藥用鹽的用量，根據癥狀、年齡、給藥方法等而有所不同，例如口服給藥的場合，對于患者(溫血動物，特別是人)而言，每天下限0.01mg(優(yōu)選0.1mg)，上限2000mg(優(yōu)選500mg，更優(yōu)選100mg)，希望根據癥狀1次或分數次給藥。在靜脈給藥的場合，對于成人而言，每天下限0.001mg(優(yōu)選0.01mg)，上限500mg(優(yōu)選50mg)，希望根據癥狀1次或分數次給藥。
實施發(fā)明的最佳方案以下結合實施例、參考例、試驗例和制劑例，更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些例子的限定。
實施例熔點202～205℃。
硅膠薄層色譜(展開溶劑正己烷/醋酸乙酯＝2/3)Rf值＝0.41。(3-2)5-[4-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮的鹽酸鹽將(3-1)中獲得的N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酰基氨基]-5-氯苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯3.16g溶解于二噁烷30ml中，加入4當量鹽酸/二噁烷溶液30ml，在室溫下攪拌3小時后，放置1夜。過濾析出的結晶，用醋酸乙酯洗滌獲得的結晶，在真空中干燥，獲得2.44g標題化合物。
軟化點301～303℃。實施例45-[4-(6-甲硫基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮的鹽酸鹽(4-1)N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙?；被鵠-5-甲硫基苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯向參考例4中獲得的N-(2-氨基-5-甲硫基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯2.0g、參考例6中獲得的4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸2.31g、三乙胺1.14ml以及無水四氫呋喃的混合物40ml中，加入氰基膦酸二乙酯1.34g，在室溫下攪拌4小時后放置1夜。進一步加入4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸0.84g，三乙胺0.3g和氰基膦酸二乙酯0.49g，在室溫下攪拌1.5小時。濃縮反應液，加入水，用醋酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(洗脫溶劑正己烷/醋酸乙酯＝2/1)分離精制，獲得3.54g標題化合物。(4-2)5-[4-(6-甲硫基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮的鹽酸鹽將(4-1)中獲得的N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙?；被鵠-5-甲硫基苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯2.54g溶解于二噁烷25ml中，加入4當量鹽酸/二噁烷溶液25ml，在室溫下攪拌30分鐘后，放置2夜。過濾析出的結晶，用醋酸乙酯洗滌獲得的結晶，在真空中干燥，獲得2.98g標題化合物。
軟化點247～249℃。
參考例參考例1N-(2-氨基-5-芐氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯向無水DMF 30ml中加入芐醇2.48ml和55％ NaH 1.05g，再一點一點少量地加入N-(2-硝基-5-氯苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯5.73g，在室溫下攪拌2小時。濃縮反應溶液，加入水，用醋酸乙酯萃取，將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。向獲得的殘渣中加入二噁烷100ml、水10ml、連二亞硫酸鈉20.9g以及碳酸氫鈉21.0g，在室溫下攪拌1小時。向反應溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取，將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶2)精制，獲得2.29g標題化合物。
熔點86～89℃參考例2N-(2-氨基-5-氯苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將參考例3中獲得的N-(2-硝基-5-氯苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯6.0g、二噁烷150ml、水30ml、連二亞硫酸鈉14.6g以及碳酸氫鈉17.6g的混合物加熱回流30分鐘。向反應溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取，將萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶3)精制，獲得2.98g標題化合物。
硅膠薄層色譜(展開溶劑醋酸乙酯/正己烷＝1/3)Rf值＝0.23。參考例3N-(2-硝基-5-甲硫基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將硫代甲醇鈉1.47g懸浮在無水四氫呋喃50ml中，冷卻至0℃后，向其中滴下溶解于無水四氫呋喃120ml中的N-(2-硝基-5-氯苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯6.0g。在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時后，加入無水DMF 30ml，在室溫下攪拌1小時，再追加無水DMF 20ml后，加入硫代甲醇鈉0.73g和無水DMF 50ml，在室溫下攪拌7小時。將反應溶液減壓濃縮后，加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑，獲得6.15g標題化合物。參考例4N-(2-氨基-5-甲硫基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將參考例3中獲得的N-(2-硝基-5-甲硫基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于無水甲醇120ml和無水四氫呋喃30ml中，向其中加入10％鈀-碳3.0g，在氫氣氛、室溫下劇烈攪拌。分別在2小時30分鐘后和4小時30分鐘后追加10％鈀-碳1.5g，再在室溫下攪拌1小時30分鐘后，在室溫下放置1夜。進一步追加10％鈀-碳0.7g，在氫氣氛、室溫下攪拌1小時后，過濾除去10％鈀-碳，將反應溶液減壓濃縮。將獲得的殘渣用硅膠柱色譜(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶3)精制，獲得3.61g標題化合物。
硅膠薄層色譜(展開溶劑醋酸乙酯/正己烷＝1/3)Rf值＝0.24。參考例54-(2，4-二氧代-3-三苯甲基噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸叔丁酯向5-(4-羥基芐基)-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮20.0g的乙腈200ml溶液中加入碳酸銫21.0g，接著加入溴代醋酸叔丁酯7.4ml，在25℃下攪拌3小時。向反應混合液中加入水，分離有機層，減壓蒸餾。用甲苯萃取殘留物，將萃取液用稀鹽酸和水洗滌，減壓蒸餾，獲得24.9g標題化合物。IR譜(KBr，υcm-1)1754，1691，1512，1300，1218，1155，740.1H-NMR譜(CDCl3，400MHz，δppm)1.48(9H，s)，3.04(1H，dd，J＝14.2，9.0Hz)，3.43(1H，dd，J＝14.2，3.9Hz)，4.36(1H，dd，J＝9.0，3.9Hz)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.35(15H，m)。參考例64-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸向參考例5中獲得的4-(2，4-二氧代-3-三苯甲基噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸叔丁酯6.2g的甲苯25ml溶液中加入對甲苯磺酸一水合物204mg，加熱回流3小時。加熱下，加入醋酸乙酯10ml，在25℃下攪拌1.5小時。過濾析出的結晶，獲得2.5g標題化合物。IR譜(KBr，υcm-1)3435，3011，1753，1693，1513，1244，1203.1H-NMR譜(DMSO-d6，400MHz，δppm)3.04(1H，dd，J＝14.2，9.0Hz)，3.30(1H，dd，J＝14.2，4.3Hz)，4.63(2H，s)，4.86(1H，dd，J＝9.0，4.3Hz)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，11.20(1H，s)，12.94(1H，br.s)。
試驗例試驗例1 對于人大腸癌細胞COL-2-JCK的抗腫瘤效果本發(fā)明的試驗例中使用的人大腸癌細胞COL-2-JCK(中等分化型腺癌)是由日本實驗動物中央研究所購入的固態(tài)腫瘤株，將其培養(yǎng)成細胞株后使用。另外，在細胞的傳代維持以及試驗例的實驗中使用含10％胎牛血清的D-MEM/F-12培養(yǎng)液(GIBCO公司)進行癌細胞的培養(yǎng)。
試驗例按照以下的順序進行。即，使用EDTA和0.05％胰蛋白酶溶液將在內徑100mm的細胞培養(yǎng)用培養(yǎng)皿中以融合的狀態(tài)生長的COL-2-JCK細胞從培養(yǎng)皿中剝下，使用培養(yǎng)液稀釋至100細胞/ml的細胞密度。接著，分別在細胞培養(yǎng)用6孔板的各孔中接種該細胞稀釋液3ml(300細胞/孔)。同時，添加溶解于DMSO中的試驗化合物，使其最終濃度達到1nM、10nM、100nM、1μM和10μM。此時，各孔中添加的DMSO的最終濃度為0.1％。另外，對照組中只添加0.1％ DMSO。添加試驗待測物后的細胞在5％ CO2存在下，在37℃培養(yǎng)10天。培養(yǎng)結束后，用Dulbecco磷酸緩沖生理鹽水(二價負離子)將含有細胞的各孔洗滌一次，然后添加含有0.02％結晶紫的10％中性福爾馬林液1ml，放置5分鐘，將細胞固定染色。固定染色后的細胞用水洗滌后，風干，用圖象分析裝置PCA-11(SystemSience公司)計算出被固定染色的癌細胞集落的面積總和(mm2)。
表1 癌細胞集落的面積總和(mm2)

試驗例2對于人肺癌細胞H69的抗腫瘤效果向1組10只的BALB/c裸鼠(雌性，6周齡)的皮下移植人肺癌株H69的腫瘤片(5mm×5mm見方)。將試驗化合物懸浮在含有2.5％二甲基乙酰胺的5％乳化的生理食鹽水中，從移植后的第2天～第4天、從第7天～第11天、從第14天～第18天、從第21天～第25天、從第28天～第32天，每天1次，共計24次口服給藥。
效果的判定是用電子數字卡尺測量腫瘤的短徑(mm)和長徑(mm)，按照以下所示的計算式評價移植后第39天的腫瘤增殖抑制率(GI％)。
GI(％)＝(1-A/B)×100A化合物給藥組第39天的平均腫瘤體積(*)B未處置對照組第39天的平均腫瘤體積(*)*腫瘤體積是指1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]2。
結果列于表2中。
表2

試驗例3 對于人胃癌細胞MKN-74的抗腫瘤效果向1組10只BALB/c裸鼠(雌性，6周齡)的皮下移植人胃癌株MKN-74的腫瘤片(5mm×5mm見方)。將試驗化合物懸浮在含有2.5％二甲基乙酰胺的5％乳化的生理食鹽水中，從移植后的第2天～第4天、從第7天～第11天、從第14天～第18天、從第21天～第25天、從第28天～第32天，每天1次，共計24次口服給藥。
效果的判定是用電子數字卡尺測量腫瘤的短徑(mm)和長徑(mm)，與試驗例2同樣地計算出移植后第35天的腫瘤增殖抑制率(GI％)。
結果列于表3中。
表3

從試驗例1～3的結果可以看出，本發(fā)明的化合物顯示出優(yōu)良的癌細胞增殖抑制作用，因此，可制成優(yōu)良的癌的預防劑和治療劑。
尤其是，從試驗例3的結果可以看出，本發(fā)明的化合物可以顯著地抑制人胃癌細胞增殖。因此，本發(fā)明的化合物有望成為優(yōu)良的胃癌預防劑和治療劑。
制劑例含有具有本發(fā)明上述通式(I)的化合物或其鹽作為有效成分的制劑，例如可以按照以下方法制造。制劑例1 散劑使用振動碾磨機，將5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮的鹽酸鹽(實施例1的化合物。以下稱為“化合物A”)4g、聚乙烯吡咯烷酮10g以及羥丙基甲基纖維素(商品名TC-5E信越化學工業(yè)(株)制)0.5g混合粉碎30分鐘，制得散劑。制劑例2 膠囊劑將化合物A 20g和聚乙烯吡咯烷酮20g溶解于丙酮100g和乙醇100g的混合溶劑中，用流化床造粒機向交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉200g中噴灑混合液，獲得顆粒。向該顆粒10g中混合羥丙基甲基纖維素(商品名TC-5E，信越化學工業(yè)(株)制)0.1g和乳糖1.9g。接著，向明膠膠囊中填充該混合物0.24g，制得膠囊劑。該膠囊劑的每1個膠囊中含有0.1g的化合物A。制劑例3 片劑將化合物A 1g和聚乙烯吡咯烷酮1g溶解于丙酮5g和乙醇5g的混合溶劑中，接著用旋轉蒸發(fā)器在減壓下蒸餾除去有機溶劑。將這樣獲得的固形物粉碎，獲得細粒。向該細粒1g中混合結晶纖維素0.25g、低取代度羥丙基纖維素0.25g、羥丙基甲基纖維素(商品名TC-5E，信越化學工業(yè)(株)制)0.05g、乳糖0.18g和硬脂酸鎂0.2g，然后用制片機制片，制得片劑。
產業(yè)上的實用性本發(fā)明的具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽具有優(yōu)良的癌細胞增殖抑制作用，作為癌細胞增殖抑制作用的制劑是有用的。
因此，本發(fā)明的具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為癌(特別是大腸癌、肺癌和胃癌)的預防劑和治療劑是有用的。
權利要求
1.一種癌的預防劑或治療劑，其中，含有具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分； 式中，X表示苯并咪唑環(huán)基，該基團可以具有1～5個后述的取代成分(a)；Y表示氧原子或硫原子；Z表示由如下化學結構式表示的基團； R表示氫原子、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、可具有后述取代成分(b)的氨基或可具有后述取代成分(c)的碳原子數7～11個的直鏈狀或支鏈狀芳烷基；m表示1～5的整數；此處，取代成分(a)表示具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、具有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷氧基、鹵素原子、羥基、具有1～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族酰氧基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷硫基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的鹵代烷基、硝基、可具有后述取代成分(b)的氨基、可具有后述取代成分(c)的碳原子數6～10個的芳基、或者可具有后述取代成分(c)的碳原子數7～11個的直鏈狀或支鏈狀芳烷基；此處，取代成分(b)表示具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基、具有6～10個碳原子的芳基、具有1～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族?；⒕哂?～12個碳原子的芳香脂肪族?；蚓哂?～11個碳原子的芳香族?；淮颂?，取代成分(c)表示具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、具有6～10個碳原子的芳基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀鹵代烷基、可具有取代成分(b)的氨基。
2.權利要求1所述的癌的預防劑或治療劑，其中，含有X表示可具有2個取代成分(a)的苯并咪唑環(huán)基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
3.權利要求1或2所述的癌的預防劑或治療劑，其中，含有Y表示氧原子的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
4.權利要求1～3任一項所述的癌的預防劑或治療劑，其中，含有Z表示2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
5.權利要求1～4任一項所述的癌的預防劑或治療劑，其中，含有R表示氫原子的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
6.權利要求1～5任一項所述的癌的預防劑或治療劑，其中，含有m表示1的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
7.權利要求1～6任一項所述的癌的預防劑或治療劑，其中，含有取代成分(a)表示具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、具有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷氧基、鹵素原子、羥基、具有1～7個碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族酰氧基、具有1～6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷硫基或具有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
8.權利要求1～6任一項所述的癌的預防劑或治療劑，其中，含有取代成分(a)表示具有1～4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基或具有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷氧基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
9.權利要求1～6任一項所述的癌的預防劑或治療劑，其中，含有取代成分(b)表示具有1～4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有7～11個碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基或具有1～7個碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族?；某砗想s環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
10.權利要求1～6任一項所述的癌的預防劑或治療劑，其中，含有取代成分(c)表示具有1～4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、鹵素原子、羥基、具有1～4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀鹵代烷基或氨基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
11.一種癌的預防劑或治療劑，其中，含有下述化合物或其可藥用鹽作為有效成分5-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(1-芐基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(5-羥基-1，4，6，7-四甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(5-乙酰氧基-1，4，6，7-四甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(6-芐氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、或5-[4-(6-甲硫基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮。
12.一種大腸癌、肺癌或胃癌的預防劑或治療劑，它選自 1～11中的任意一項。
13.一種胃癌的預防劑或治療劑，它選自權利要求1～11中的任意一項。
全文摘要
通式(I)的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽,可用于癌的治療劑和預防劑,式中,X表示苯并咪唑環(huán)基,該基團可以具有1～5個選自烷基等的取代基;Y表示氧原子或硫原子;Z表示噻唑烷－2,4－二酮－5－基甲基等;R表示氫原子等;m表示1～5的整數。
文檔編號A61K31/4245GK1374864SQ00813067
公開日2002年10月16日 申請日期2000年7月19日 優(yōu)先權日1999年7月19日
發(fā)明者蔵方慎一, 藤原康策, 藤田岳 申請人:三共株式會社